郭明研

復方心血管類藥物的評價及質(zhì)量研究

郭明研

隨著世界范圍內(nèi)心血管類型疾病發(fā)病率的不斷上升，心血管類復方制劑的新藥也不斷在上市、注冊，但目前國內(nèi)外對于這類藥物并沒有一個系統(tǒng)的質(zhì)量研究及評價體系。藥物相應的研發(fā)人員在該類藥物的質(zhì)量研究上存在著諸多問題，本文將就復方心血管類藥物的開發(fā)現(xiàn)狀、未來的展望進行評價，并對復方心血管類藥物的特點及其相關(guān)質(zhì)量研究所應考慮的一般問題及重點問題進行探討，以供同行及相關(guān)研究人員參考。

復方心血管類藥物；質(zhì)量研究；藥物評價

1 引言

2003英國的BMJ雜志就提出了一個大膽的在全球進行復方心血管類藥物預防心血管類疾患的構(gòu)想，近些年來心血管類復方藥物確實在臨床上得到了極大的普及應用，同時各種不同的心血管類復方制劑新藥也在不斷的上市和注冊[1]。根據(jù)相關(guān)的研究，雖然這類藥物在國內(nèi)不斷地被批準上市，但目前國內(nèi)外對于此類藥物的最終類型的指導原則并未公布[2]，加之其在質(zhì)量研究方面仍然存在著不少的問題，例如設(shè)計上的缺陷、本身研究中的不規(guī)范等?，F(xiàn)筆者就將對于復方心血管類藥物的開發(fā)給出自己的建議，比對其質(zhì)量研究中存在的問題，進行相應的闡述并提出自己的解決辦法，具體如下。

2 復方心血管類藥物的開發(fā)建議

2.1復方心血管類藥物的復合必須有其價值兩種或兩種以上藥物進行復合后，該兩種藥物必須有相應的臨床價值，它們能相互促進對方的作用，或者它們能互相減輕對方的副作用，或者它們復合后能夠有效地治療較復雜的疾患。例如，噻嗪類利尿劑與沙坦類藥物復合的話能夠有效減輕對方的副作用，因為噻嗪類利尿劑長期作用的話，其作用于鈉鉀離子泵會造成鉀離子被過度排除體外，而造成患者患低鉀血癥，而沙坦類藥物能有效逆轉(zhuǎn)噻嗪類利尿劑的排鉀作用。這就符合復方制劑的多種藥物復合有臨床應用的價值。

2.2復方心血管類藥物的穩(wěn)定性復方心血管類藥物在研發(fā)的時候同樣需要考慮與其他復方制劑一樣的配伍藥物的穩(wěn)定性問題，只有在幾種藥物能穩(wěn)定復合的情況下，該種類型的復方心血管類藥物才有研制的實際價值。多種配伍復合類藥物的穩(wěn)定性要先從理論上分析其復合的穩(wěn)定性大小，若一旦在實際中出現(xiàn)其穩(wěn)定性下降的情況，可考慮應用分層包裝的技術(shù)將多種藥物隔離開來，患者進服前再混合。

2.3復方心血管類藥物的可評價性從對藥物的可評價性方面入手，這就意味著復方心血管類藥物的復合藥物種類不宜過多，否則極難對其各種藥物的有效性和臨床效果、副作用等進行有效的評價。國外有過復合六種不同種類藥物的事例，但目前對該種藥的評價并不理想，因為其極難預測臨床上可能對患者產(chǎn)生的毒副作用。

3 復方心血管類藥物的質(zhì)量研究的重點

正是因為復方心血管類藥物具有上述開發(fā)的特點，這也就注定了，在對其進行相應的質(zhì)量研究時，必須抓住其重點，只有把握住了重點，才能保證復方心血管類藥物的臨床療效。筆者認為，該類藥物的質(zhì)量研究重點應該分別為主要成分的鑒別、溶出度／釋放度的相關(guān)檢查、有關(guān)物質(zhì)的控制。

3.1主要成分的鑒別復方心血管類藥物除了考慮一般的單一制劑鑒別中所要遵循的基本原則（方便快捷、靈敏度高、專屬性強）等特點外，還應重點關(guān)注排除主要成分鑒別中的相關(guān)干擾，必須盡量做到其他成分對于主要成分的鑒別干擾度最小。除此之外，還必須做到不放松對于其中每一種藥物主要組成成分進行專屬度高的鑒定。

3.2溶出度／釋放度的相關(guān)檢查復方類制劑不同產(chǎn)品批次間質(zhì)量一致的關(guān)鍵性檢測指標就是溶出度／釋放度的相關(guān)檢查。同時該項指標也是評價仿制藥與原研產(chǎn)品的質(zhì)量差異的一個重要指標，鑒于我國國內(nèi)目前新上市的各種復方類心血管類藥物大多數(shù)是以仿制藥物為主這一情況，因而對于該項指標的檢查具有重大的實際意義。對于復方心血管類藥物的溶出度／釋放度的相關(guān)檢查，除了考慮一般的單方制劑進行研究的相關(guān)要求外，還應特別注重復方制劑類檢查所用的方法，同時還應注意其對應的限度制定的特點。復方心血管類藥物的所有主要成分都應進行干擾性、回收率、精密度等方法學的驗證。

3.3有關(guān)物質(zhì)的控制因為復方心血管類藥物的安全相關(guān)性要求更高，而目前最有效的保證其安全性的方法就是對復方制劑內(nèi)有關(guān)的物質(zhì)進行控制。若單一使用HPLC法或MS法都難以完全、準確地定位該類復方制劑中每一種成分的確切歸屬，目前筆者認為對于復方心血管類藥物組分中成分的歸屬，最好采用HPLC、MS聯(lián)用法，該法能有效的確定組分內(nèi)每種物質(zhì)的歸屬，從而做好相關(guān)物質(zhì)的控制工作。

4 總結(jié)

對于復方類藥物因其本身具有的特點，是由兩種或兩種以上的藥物組合而成的，品種構(gòu)成多，且一般組分較復雜，加之心血管類藥物本身的研發(fā)設(shè)計要求就高[3]，且國內(nèi)并未有相關(guān)的最終確定下來的權(quán)威標準。筆者也是根據(jù)自身的經(jīng)驗提出了對于復方心血管類藥物的開發(fā)給出相應的建議，比對其質(zhì)量研究中存在的問題進行相應的闡述并提出解決辦法，望能給同仁和相關(guān)人員以啟示。

[1]高晨,張宏偉,唐金陵.一個防治心血管疾病的方案?復方制劑在發(fā)展中國家有著巨大潛力[J].英國醫(yī)學雜志(中文版),2004,7(1):6-8.

[2]蔣煜.化學藥物質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制訂的一般原則和內(nèi)容[J].中國新藥雜志,2009,18(12):1087-1090.

[3]張震,張玉琥,康彩練.復方心血管藥物的質(zhì)量研究與評價[J].中國臨床藥理學雜志,2009,25(5):471-474.

吉林益民堂制藥有限公司，吉林四平 136000