祝洪明，李軍民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海 200025

砷化合物是天然存在的化學(xué)物質(zhì)，其作為藥物應(yīng)用已有2400多年的歷史，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有記載用砷化物治療銀屑病、梅毒等。18世紀(jì)西方醫(yī)學(xué)采用亞砷酸鉀（Fowler’s）溶液治療慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）[1]等。20世紀(jì)初，隨著放化療技術(shù)的興起以及越來(lái)越多對(duì)砷劑毒性的報(bào)道[2]，砷劑逐漸淡出了醫(yī)學(xué)，尤其是血液腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）約占急性髓性白血病（AML）的10%～15%，較其他亞型的AML更易發(fā)生致死性出血及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），曾被認(rèn)為是最兇險(xiǎn)的白血病。雖然傳統(tǒng)的以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療可使75%APL患者獲得完全緩解（CR），但是這種單純化療可能增加DIC的發(fā)生率，并且2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)35%[3]。

通過(guò)對(duì)APL細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，98%以上的APL染色體核型發(fā)生t（15；17）（q22；q21）易位，表達(dá)早幼粒白血病基因（PML）和維甲酸受體基因（RARα）融合基因（PML-RARα）和融合蛋白，從而干擾APL細(xì)胞的正常轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞分化凋亡受阻，停留在早幼粒細(xì)胞階段。全反式維甲酸（ATRA）正是特異性作用于PML-RARα中的RARα部分，使APL細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活并分化成熟，開啟了腫瘤誘導(dǎo)分化治療的先河[4]。1992年，中國(guó)學(xué)者孫鴻德等首次報(bào)道用三氧化二砷 （As2O3）治療32例APL患者，獲得了較高的CR率和5年生存率[5]。1997年，Shen等進(jìn)一步將As2O3用于治療復(fù)發(fā)的APL患者，CR率可達(dá)90%[6]。由此，As2O3在復(fù)發(fā)難治及初治APL中的應(yīng)用逐漸被科學(xué)家們所重視，并有望成為繼ATRA之后治療APL的一線用藥。

1 As2O3治療APL的作用機(jī)制

1.1 As2O3誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化和凋亡

As2O3對(duì)APL細(xì)胞存在劑量依賴的雙重作用，高濃度（0.5～2.0 μmol·L-1）時(shí)引起細(xì)胞凋亡，而低濃度（0.1～0.5 μmol·L-1）時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞分化[7]。進(jìn)一步研究表明，As2O3主要依賴與巰基（-SH）結(jié)合而發(fā)揮作用[8]。

針對(duì)As2O3引起腫瘤細(xì)胞凋亡，目前研究已發(fā)現(xiàn)多條途徑。調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄方面，As2O3可通過(guò)下調(diào)抑癌基因Bcl-2[9]、抑制NF-κB釋放[10]等使細(xì)胞進(jìn)入程序化凋亡。另外，As2O3也可使細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）生成增多或清除減少[11]；或與線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物（PTPC）上的巰基結(jié)合，開放PTPC，使線粒體跨膜電位下降，細(xì)胞色素C（Cyt-C）等外漏[12]，可進(jìn)一步激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。

As2O3誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化的作用不及ATRA明顯，As2O3通常只能誘導(dǎo)APL細(xì)胞部分分化，而ATRA可使粒細(xì)胞分化成熟[4]。研究表明，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）可與低濃度As2O3（0.25 μmol·L-1）協(xié)同作用，使NB4細(xì)胞及APL細(xì)胞徹底分化，而蛋白激酶A拮抗劑H89可阻斷As2O3和cAMP的協(xié)同分化作用，提示APL細(xì)胞的分化過(guò)程中存在未知的信號(hào)交叉通路[14]。

1.2 As2O3降解PML-RARα融合蛋白

目前認(rèn)為PML-RARα的PML部分是As2O3治療APL的主要靶點(diǎn)，降解PML-RARα融合蛋白也是As2O3治療APL的最重要的分子機(jī)制。近期研究發(fā)現(xiàn)，As2O3可直接作用于PML-RARα融合蛋白或野生型PML蛋白中的PML-RBCC（RING-B box-coiled coil）區(qū)域，誘導(dǎo)RING-鋅指結(jié)構(gòu)發(fā)生異構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)其寡聚化、泛素化和蛋白酶體激活，最終導(dǎo)致PML降解[15]。在APL小鼠模型中發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑可降低As2O3的誘導(dǎo)緩解率[16]，反向證明了前述PML-RARα降解機(jī)制。另有研究表明As2O3+ATRA可增加溶酶體的自噬作用，也促進(jìn)了PML-RARα的降解[17]。

1.3 As2O3和ATRA共同去除白血病啟動(dòng)細(xì)胞

Nasr等提出，APL中存在一群白血病啟動(dòng)細(xì)胞（LIC），它們可以通過(guò)自我更新不斷產(chǎn)生成熟障礙的APL細(xì)胞，故APL治療的關(guān)鍵不僅在于誘導(dǎo)細(xì)胞分化成熟，更需要清除LIC，才能獲得根治。在APL小鼠模型和部分臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在ATRA和As2O3的共同作用下，PML-RARα降解，導(dǎo)致體內(nèi)的LIC迅速被清除，而LIC的清除和細(xì)胞分化無(wú)明顯相關(guān)性[16]。這也吸引更多的學(xué)者探究PML-RARα是如何刺激LIC的自我更新，以及如何更快速?gòu)氐椎亟到釶ML-RARα。目前就ATRA或脂質(zhì)體ATRA單藥給藥、兩者聯(lián)合用藥或ATRA+蒽環(huán)類藥物化療比較而言，ATRA和As2O3聯(lián)合用藥時(shí)PML-RARα降解最顯著，LIC的清除也最快，同時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞分化而無(wú)細(xì)胞毒作用，臨床可獲得完全緩解且無(wú)復(fù)發(fā)[18]。

1.4 As2O3與其他藥物的協(xié)同作用

由于As2O3聯(lián)合ATRA的治療方案取得了顯著療效，故As2O3與ATRA的協(xié)同作用也成為研究熱點(diǎn)。大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明：ATRA作用于PMLRARα的RARα部分，主要在轉(zhuǎn)錄基因水平發(fā)揮誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化成熟的作用，而As2O3作用于PML部分，主要在轉(zhuǎn)錄后修飾和蛋白質(zhì)水平發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和降解PML-RARα的作用。但兩者在誘導(dǎo)APL細(xì)胞的分化、凋亡和降解PML-RARα方面都存在一定的協(xié)同作用，機(jī)制之一可能為：ATRA使跨膜蛋白AQP9表達(dá)上調(diào)，顯著提高As2O3的攝取率，從而增加APL細(xì)胞對(duì)As2O3的敏感性[19]。此外，抗壞血酸等藥物可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平而促進(jìn)As2O3對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡作用[20]。

1.5 APL細(xì)胞對(duì)As2O3的耐藥機(jī)制

隨著對(duì)As2O3臨床研究的大量開展，As2O3的耐藥問題也逐漸有所報(bào)道。在前述As2O3與PMLRARα的結(jié)合位點(diǎn)的研究基礎(chǔ)上，Goto等進(jìn)一步探索該結(jié)合位點(diǎn)的改變，在其研究的2例As2O3耐藥的APL患者中，均發(fā)現(xiàn)PML B2結(jié)合區(qū)域的氨基酸序列發(fā)生改變，As2O3無(wú)法對(duì)其產(chǎn)生泛素化作用，故不能降解PML-RARα[21]。由此推測(cè)，B2區(qū)域的突變可能是As2O3耐藥的重要機(jī)制之一，但該突變是否為長(zhǎng)期使用As2O3所致[22]，以及還存在哪些不同形式和不同機(jī)制的結(jié)合位點(diǎn)改變，尚待進(jìn)一步探討。

2 As2O3治療APL的臨床應(yīng)用

自ATRA成為APL一線誘導(dǎo)用藥以來(lái)，APL的完全緩解率（CR）和總體生存率（OS）得到顯著提高，目前APL的標(biāo)準(zhǔn)治療包括ATRA+蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療、蒽環(huán)類藥物鞏固治療及ATRA±小劑量化療持續(xù)1～2年的維持治療，該方案可獲得90%的CR率和80%的OS，但仍有5%～30%的患者復(fù)發(fā)，且多為高?；颊撸ò准?xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L），易發(fā)生ATRA耐藥[23-24]。傳統(tǒng)的二線治療通常為大劑量化療繼以自體或異體骨髓移植，而細(xì)胞毒藥物的過(guò)多使用無(wú)疑增加了患者的早期死亡率和移植風(fēng)險(xiǎn)[25]。因此有必要探索新的治療方案，以更高的療效和更低的毒副作用改善患者的CR、OS及無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）。表1列出了1996年以來(lái)As2O3用于治療復(fù)發(fā)及初發(fā)APL的一些臨床研究，其在APL各階段的應(yīng)用也日漸成為血液學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)。

2.1 As2O3治療復(fù)發(fā)難治或不能耐受化療的APL

20世紀(jì)90年代以來(lái)，中國(guó)學(xué)者Shen ZX等陸續(xù)報(bào)道用As2O3治療初發(fā)和復(fù)發(fā)的APL患者獲得50%～90%的CR率[3，6，26]。1998年Soignet等將As2O3用于12例復(fù)發(fā)的APL患者，11例達(dá)CR，其中8例PMLRARα融合基因轉(zhuǎn)陰[27]。隨后Soignet等繼續(xù)開展了一項(xiàng)較大樣本的多中心臨床研究[28-29]，對(duì)52例一次或多次復(fù)發(fā)的APL患者以As2O3誘導(dǎo)緩解，部分患者輔以As2O3鞏固或維持治療，獲得了85%的CR率，預(yù)計(jì)18月OS和無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）分別為66%和50%。

Lengfelder[30]等將 1997～2011年的 14個(gè)以As2O3治療復(fù)發(fā)APL的臨床研究進(jìn)行匯總，估計(jì)As2O3單藥誘導(dǎo)可使86%的復(fù)發(fā)APL患者獲得二次緩解（CR2），2年OS達(dá)50%～81%?；谝陨涎芯?，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）指南自2006年起推薦As2O3用于治療標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)失敗的APL，2007年起又將其作為不能耐受化療的APL首選用藥之一。

但目前As2O3治療復(fù)發(fā)APL的研究多為單臂、短期臨床試驗(yàn)，主要探討了As2O3單藥[31]或聯(lián)合ATRA、吉妥單抗（GO）[32]、化療等的療效和副作用，只有Raffoux等進(jìn)行了一項(xiàng)含20例患者的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較As2O3和As2O3+ATRA治療復(fù)發(fā)APL的療效，發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯差異[33]。仍缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明對(duì)于復(fù)發(fā)難治APL患者，As2O3與ATRA或蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)用是否獲益更大。

表1 三氧化二砷（As2O3）治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的臨床研究

2.2 As2O3治療初發(fā)APL的嘗試

2.2.1 誘導(dǎo)治療 As2O3在復(fù)發(fā)難治APL患者中的應(yīng)用已得到廣泛認(rèn)可，而對(duì)于初發(fā)APL患者，As2O3又可帶來(lái)哪些新的獲益，這已成為當(dāng)前研究的新焦點(diǎn)。1999年至今，As2O3用于初發(fā)APL誘導(dǎo)緩解治療的研究集中討論了As2O3是否可成為誘導(dǎo)治療的一線用藥，增加現(xiàn)有誘導(dǎo)方案的療效，包括CR、OS、無(wú)病生存（DFS）等，以及As2O3是否可減低甚至取代化療，從而使細(xì)胞毒作用最小化。

張鵬[26]、Niu[34]等早在20世紀(jì)90年代就嘗試用As2O3治療初發(fā)APL患者，CR率分別達(dá)73.3%和72.7%，初步證明了As2O3可作為初發(fā)APL患者的誘導(dǎo)用藥。

隨后Ghavamzadeh等對(duì)197例初發(fā)APL患者以As2O3單藥誘導(dǎo)+As2O3×1～4療程的鞏固治療，CR率達(dá)85.8%，5年OS和DFS分別為64.4%、66.7%，證明 As2O3單藥誘導(dǎo)治療初發(fā) APL療效顯著[35-36]。Mathews等也以As2O3單藥誘導(dǎo)為主要手段，得出了與前述臨床實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)論，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低危（白細(xì)胞（WBC）＜5×109/L及血小板計(jì)數(shù)（PLT）＞20×109/L）和高危（除上述標(biāo)準(zhǔn)外）患者的5年OS和無(wú)事件生存（EFS）存在顯著差異，低危組患者的療效與傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療相當(dāng)，提示As2O3單藥對(duì)低危APL的誘導(dǎo)效果理想，可用于不能耐受化療的初發(fā)APL患者，而對(duì)高危APL可能需增加其他干預(yù)手段，如ATRA或化療[37]。

在As2O3單藥誘導(dǎo)獲得成功的同時(shí)，Shen等還開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較ATRA、As2O3及ATRA+As2O3對(duì)初治APL的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組患者CR率無(wú)顯著差異，而聯(lián)合用藥組較任一單藥治療組達(dá)CR的用時(shí)更短、DFS持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，即CR的質(zhì)量更高[38]。據(jù)此，Hu等將ATRA+As2O3組擴(kuò)展至85例患者，并結(jié)合 ATRA和 As2O3協(xié)同作用于PML-RARα的分子機(jī)制，推薦As2O3成為APL誘導(dǎo)治療的一線用藥[39]。

Estey、Ravandi等采用ATRA+As2O3±GO聯(lián)合用藥，進(jìn)行誘導(dǎo)及鞏固治療，亦獲得較高的CR率和OS率，并提出對(duì)于初治APL患者 （尤其是低?；颊撸珹s2O3可替代傳統(tǒng)方案中的化療藥物，從而減低細(xì)胞毒作用[40]。

2.2.2 鞏固維持治療 鑒于As2O3可顯著提高復(fù)發(fā)APL患者的CR2，部分學(xué)者設(shè)想，As2O3若早期介入治療，如加入鞏固或維持治療，是否可改善患者CR后的質(zhì)量。

Gore[41]等對(duì)45例ATRA+柔紅霉素（DNR）誘導(dǎo)緩解后的APL患者進(jìn)行阿糖胞苷 （Ara-C）+DNR+ As2O3×1療程的鞏固治療，其中DNR總量低于標(biāo)準(zhǔn)治療劑量，而Ara-C用量稍增加，3年DFS和OS分別為90%和88%，與傳統(tǒng)的ATRA+DNR鞏固治療的療效相仿[42]，而As2O3的使用可減少蒽環(huán)類藥物的累積劑量及可能產(chǎn)生的心肌毒性。

Powell等的C9710試驗(yàn)是目前唯一研究As2O3在鞏固治療中所起作用的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該臨床研究以ATRA+DNR+Ara-C為誘導(dǎo)，試驗(yàn)組較對(duì)照組在鞏固治療中加入了2個(gè)療程的As2O3，結(jié)果表明As2O3組的EFS、DFS分別為80%和90%，較非As2O3組（EFS 63%、DFS 70%）均明顯獲益[43]。該試驗(yàn)證明了As2O3用于鞏固治療可顯著降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)減輕化療藥物引起的骨髓抑制和心臟毒性等，但對(duì)于As2O3的具體用法用量以及是否可替代阿糖胞苷（Ara-C）等問題，仍有待進(jìn)一步探索。

目前歐洲正在進(jìn)行的APL2006[44]臨床試驗(yàn)將APL患者分為低/中危組和高危組，試圖回答在低/中危組病人中，As2O3或ATRA是否可替代Ara-C進(jìn)行鞏固治療，以及對(duì)于高危組病人，As2O3與Ara-C聯(lián)合鞏固治療是否可以減低后者的用量，從而降低細(xì)胞毒作用。

因APL93研究[45]與AIDA 0493研究[46]在APL的維持治療上存在分歧：前者認(rèn)為間斷ATRA+持續(xù)6-巰基嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)；而后者認(rèn)為對(duì)于鞏固治療后PML-RARα陰性的患者，維持治療沒有體現(xiàn)任何遠(yuǎn)期優(yōu)勢(shì)，由此推測(cè)維持治療的療效主要取決于前期誘導(dǎo)和鞏固治療時(shí)藥物及療程數(shù)的差異，故As2O3用于APL維持治療的研究也少有報(bào)道。Hu[39]等在APL 93維持治療方案的基礎(chǔ)上加用As2O3，但其較高的DFS、EFS等與其新穎的誘導(dǎo)和鞏固治療方案也不無(wú)關(guān)系。Au等研究了長(zhǎng)期口服As2O3的療效、可行性及安全性，希望通過(guò)口服給藥方式降低維持治療期間的住院率[47]，并進(jìn)一步研究口服As2O3后的血漿和腦脊液（CSF）砷濃度，提示可能對(duì)中樞APL有一定療效[48]。

2.3 “上海方案”的成果與展望

近年發(fā)現(xiàn)，WBC升高和PLT降低是影響APL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，據(jù)此可將患者進(jìn)行高危（WBC＞10×109/L）、中危（WBC≤10×109/L，PLT≤40× 109/L）、低危（WBC≤10×109/L，PLT＞40×109/L）分層治療[49]。2010年起，NCCN指南明確了APL的分層治療方案，將ATRA加入鞏固治療，并在高危組患者的鞏固治療中加入中大劑量Ara-C，但均未將As2O3作為一類推薦，且目前治療方案的化療藥物負(fù)荷仍較大。

2001年開始，上海瑞金醫(yī)院將As2O3作為APL的一線用藥之一，并形成了以ATRA+As2O3±伊達(dá)比星（IDA）為誘導(dǎo)、DA（DNR+Ara-C）/中劑量Ara-C/HA（高三尖杉?jí)A酯HHT+Ara-C）方案為鞏固、ATRA/As2O3/6-MP或MTX交替5療程為維持的 “上海方案”（見表1 Hu 2009年），獲得了94.1%的CR率，5年OS、EFS分別為91.7%和89.2%，CR患者的 5年 RFS高達(dá)94.8%[39]。結(jié)合分層治療的理念，瑞金醫(yī)院即將開展一項(xiàng)多中心臨床研究，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)回答如下兩個(gè)問題：①As2O3是否可替代低?；颊叩幕?？②是否可降低甚至取代高?；颊逜ra-C的使用？

3 As2O3治療APL的藥代動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)

3.1 藥代動(dòng)力學(xué)

雖然As2O3是劇毒化合物，人一次口服As2O3的致死劑量約為60 mg，但作為藥物小劑量使用時(shí)，尚具有較高的安全性和良好的耐受性。目前治療APL的誘導(dǎo)劑量10 mg·d-1或0.15 mg·kg-1·d-1，均由傳統(tǒng)中醫(yī)使用劑量沿用而來(lái)，關(guān)于As2O3劑量、療程與毒性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)因存在較大風(fēng)險(xiǎn)，至今仍未開展，其藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)H局限于數(shù)個(gè)臨床研究。

目前認(rèn)為，As2O3靜脈給藥后約4 h血漿濃度達(dá)峰值[6]，血漿中半衰期較短，約12 h，且不隨連續(xù)給藥而變化[51]。As2O3經(jīng)血流分布至全身各臟器，經(jīng)氧化為五價(jià)砷、甲基化為甲基砷酸（MMA）、二甲基砷酸（DMA）等過(guò)程[52]，最終每天攝入的砷有1%～8%至32%～65%經(jīng)尿液排出[51]。毛發(fā)、指甲等組織的蛋白中富含巰基，As2O3易與之結(jié)合而沉積，但停藥后毛發(fā)、指甲中的砷含量逐漸下降，而尿砷一段時(shí)間內(nèi)可持續(xù)排出[6，52]，但長(zhǎng)期隨訪尿砷含量在正常范圍內(nèi)。故對(duì)血砷、尿砷及毛發(fā)、指甲中的砷含量進(jìn)行檢測(cè)，有助于了解患者體內(nèi)砷的短期負(fù)荷量和長(zhǎng)期蓄積量，預(yù)防急慢性不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 近期不良反應(yīng)

As2O3的主要近期不良反應(yīng)包括：APL分化綜合征（7%～35%）、高白細(xì)胞血癥（32%～72%）、心電圖異常、肝功能損害、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、皮疹、高血糖等[30]。

APL綜合征（APLDS）目前認(rèn)為是As2O3所致最嚴(yán)重的副作用，舊稱維甲酸綜合征，但As2O3單藥[28，35，37]或與 ATRA聯(lián)合[40]誘導(dǎo)治療時(shí)也可出現(xiàn)體重增加、水腫、發(fā)熱、呼吸困難等類維甲酸綜合征表現(xiàn)，故統(tǒng)稱為APLDS。上述臨床癥狀大多可通過(guò)地塞米松控制，但如出現(xiàn)呼吸窘迫、肺浸潤(rùn)等亦可致死。研究表明，As2O3與ATRA聯(lián)合應(yīng)用并不增加APLDS的發(fā)生率[38]。

高白細(xì)胞血癥通常發(fā)生在As2O3治療早期，且白細(xì)胞增高的患者發(fā)生APLDS的概率更高[50]，故近期臨床試驗(yàn)中若出現(xiàn)高白細(xì)胞血癥，多采用羥基脲或蒽環(huán)類藥物為主的化療等進(jìn)行干預(yù)[37]。

心電圖異常主要表現(xiàn)為Q-T間期延長(zhǎng)[28，40]，其他可有T波改變、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速[37]等，亦可發(fā)生扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速[28]等威脅生命的心律失常。上述心電活動(dòng)改變可能與As2O3影響心肌細(xì)胞ROS，從而導(dǎo)致動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，低血鉀或低血鎂可增加心臟事件的發(fā)生率[53]。因此治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)心電圖及維持電解質(zhì)平衡。

肝功能損害的發(fā)生率亦較高，Hu[39]等報(bào)道了75%的患者在As2O3聯(lián)合ATRA治療中發(fā)生肝酶升高，但大多為Ⅰ-Ⅱ級(jí)損害，表現(xiàn)為肝酶和/或膽紅素輕度升高，而無(wú)肝區(qū)疼痛、黃疸等報(bào)道，均未中止用藥，罕有Ⅲ-Ⅳ級(jí)肝功能損害，且療程結(jié)束后長(zhǎng)期隨訪患者肝功能均恢復(fù)正常。

3.3 遠(yuǎn)期毒副作用

目前對(duì)于砷劑蓄積作用和慢性中毒的報(bào)道多涉及水資源污染和工業(yè)區(qū)的空氣污染，其中最嚴(yán)重的是其致癌作用。長(zhǎng)期慢性接觸砷含量超標(biāo)的飲用水或空氣，皮膚癌、肺癌、膀胱癌等惡性腫瘤發(fā)生率明顯升高，可能與砷劑引起細(xì)胞內(nèi)ROS增多、氧化還原平衡破壞，導(dǎo)致DNA損傷有關(guān)[54]。Hu等隨訪2001年至2008年經(jīng)ATRA+As2O3治療的APL患者，未發(fā)現(xiàn)As2O3致二次腫瘤的病例[39]，其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪[36-37]也均未報(bào)道致皮膚癌等二次腫瘤。

慢性砷中毒還可引起心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變，如心律失常[55]、血管內(nèi)皮受損、高血壓、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝功能異常、肝硬化、手足麻木、肌肉無(wú)力、神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降等[56]。

以上毒副作用基本涵蓋了As2O3所致的常見近期不良反應(yīng)，提示臨床醫(yī)生需監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的砷劑蓄積量，從而合理制定As2O3的使用劑量和療程，避免短期不良反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨橹卸旧踔炼文[瘤。Hu等對(duì)33例As2O3停藥2年以上的患者進(jìn)行血、尿、毛發(fā)及指甲的砷含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)較正常對(duì)照僅輕度升高，而血、尿砷濃度較治療中的患者明顯下降，尿砷含量明顯低于安全限值，同時(shí)心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸片等均無(wú)明顯異常，亦未發(fā)現(xiàn)皮損、腫瘤等[39]，提示治療劑量的As2O3安全性較高。但由于慢性砷中毒尤其是致腫瘤作用常在10～20年后方有所表現(xiàn)，故仍需長(zhǎng)期隨訪患者的砷蓄積情況。

4 總 結(jié)

As2O3用于治療APL已逾20年，大量臨床試驗(yàn)證明As2O3對(duì)各階段、各年齡段的APL患者均有顯著療效[28，36，43，57]，這有賴于其作用于早幼粒細(xì)胞的分子機(jī)制。研究證明As2O3可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡、降解PML-RARα、清除LIC、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抑制血管生成等多條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[8，16]，其中As2O3和ATRA分別作用于PML-RARα的PML部分和RARα部分，協(xié)同降解PML-RARα而無(wú)交叉耐藥，被認(rèn)為是治療APL最重要的分子機(jī)制[58]，也是臨床以ATRA+As2O3聯(lián)合治療APL的重要理論依據(jù)，樹立了腫瘤靶向治療的成功典范。

對(duì)于復(fù)發(fā)難治的APL患者，As2O3較傳統(tǒng)的二線方案明顯改善了患者的CR2，達(dá)80%以上，同時(shí)減少了細(xì)胞毒藥物的使用，提高患者的長(zhǎng)期生存率和骨髓移植成功率[25]，已成為復(fù)發(fā)難治APL的推薦用藥。而在初發(fā)APL中，現(xiàn)有的治療方案雖可獲得90%的CR，但復(fù)發(fā)率仍較高，將As2O3引入當(dāng)前的誘導(dǎo)、鞏固和/或維持治療中，可縮短達(dá)到CR的時(shí)間[38]，更重要的是，可明顯提高APL患者的OS、DFS、EFS、RFS等[43]，使APL從最兇險(xiǎn)的白血病變?yōu)轭A(yù)后最好、可能治愈的白血病[4]。

As2O3作為一種高毒性無(wú)機(jī)化合物，長(zhǎng)期慢性接觸可致皮膚、心血管、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多組織器官病變[54]，甚至可致皮膚癌、肺癌、膀胱癌等二次腫瘤[55]，小劑量用于治療APL可發(fā)生APLDS、高白細(xì)胞血癥、心電圖異常、肝功能損害、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)[30]，多可逆或可控，但目前尚未有報(bào)道致二次腫瘤作用，嚴(yán)重的臟器損害亦罕見，治療結(jié)束2年后，在人體內(nèi)無(wú)明顯蓄積[39]，提示治療劑量的As2O3耐受性好、安全性高。

目前已上市的As2O3主要有亞砷酸氯化鈉注射液（商品名：伊泰達(dá)，哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)）、三氧化二砷注射劑（商品名Trisenox，美國(guó)Cell Therapeutics公司）、注射用三氧化二砷凍干粉針劑（商品名：納維雅，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)）等，臨床療效與不良反應(yīng)均無(wú)明顯差異。As2O3用于治療APL獲得了理想的療效，不良反應(yīng)輕微，有望通過(guò)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)使其成為初發(fā)APL的一線用藥，第二代As2O3也正在研發(fā)中。

隨著對(duì)APL危險(xiǎn)程度分級(jí)、分子學(xué)緩解（mCR）等認(rèn)識(shí)的更新[59]及微小殘留病灶（MRD）測(cè)定的開展[60]，As2O3的治療目標(biāo)也相應(yīng)改變，希望在保持高mCR率、長(zhǎng)期RFS和低毒性的同時(shí)，As2O3還可替代低危組病人的化療、減低或取代中高危組病人的大劑量化療（主要為Ara-C），從而降低化療的毒副作用，部分APL也有望成為無(wú)需化療而獲得治愈的血液學(xué)腫瘤。

[1] Waxman S,Anderson KC.History of the development of arsenic derivatives in cancer therapy[J].Oncologist, 2001,2(Suppl6):3-10.

[2] Evens AM,Tallman MS,Gartenhaus RB.The potential of arsenic trioxide in the treatment of malignant disease: past,present,and future[J].Leuk Res,2004,28(9):891-900. [3] Degos L.The history of acute promyelocyticleukaemia [J].Br J Haematol,2003,122(4):539-53.

[4] Zhou GB,Zhang J,Wang ZY,et al.Treatment of acute promyelocytic leukaemia with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide:a paradigm of synergistic molecular targeting therapy[J].Phil Trans R Soc B, 2007,362(1482):959-71.

[5] 孫鴻德，馬 玲，胡曉晨，等.癌靈1號(hào)結(jié)合中醫(yī)辨證治療急性早幼粒白血病32例 [J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1992，12（3）：170-1.

[6] Shen ZX,Chen GQ,Ni JH,et al.Use of arsenic trioxide(As2O3)in the treatmentofacute promyelocytic leukemia(APL):II.Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients[J].Blood,1997,89(9):3354-60.

[7] Chen GQ,Shi XG,Tang W et al.Use of arsenic trioxide (As2O3)in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL):I.As2O3exerts dose-dependent dual effects on APL cells[J].Blood,1997,89(9):3345-53.

[8] Miller WH Jr.,Schipper HM,Lee JS,et al.Mechanisms of action of arsenic trioxide[J].Cancer Res, 2002,62(14):3893-903.

[9] Chen GQ,Zhu J,Shi XG et al.In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (ATO)in the treatment of acute promyelocytic leukemia: ATO induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML--RAR alpha/PML proteins[J].Blood,1996,88(3):1052-61.

[10] Kapahi P,Takahashi T,Natoli G,et al.Inhibition of NF-κB activation by arsenite through reaction with a critical cysteine in the activation loop of IκB kinase [J].J Biol Chem,2000,275(46):36062-6.

[11] Dai J,Weinberg RS,Waxman S,et al.Malignant cells can be sensitized to undergo growth inhibition and apoptosis by arsenic trioxide through modulation of the glutathione redox system[J].Blood,1999,93(1):268-77.

[12] Larochette N,Decaudin D,Jacotot E,et al.Arsenite induces apoptosis via a direct effect on the mitochondrial permeability transition pore[J].Exp Cell Res, 1999,249(2):413-21.

[13] Huang XJ,Wiernik PH,Klein RS,et al.Arsenic trioxide induces apoptosis of myeloid leukemia cells by activation of caspases[J].Med Oncol,1999,16(1):58-64.

[14] Zhu Q,Zhang JW,Zhu HQ,et al.Synergic effects of arsenic trioxide and cAMP during acute promyelocytic leukemia cell maturation subtends a novel signaling cross-talk[J].Blood,2002,99(3):1014-22.

[15]Zhang XW,Yan XJ,Zhou ZR,et al.Arsenic trioxide con-trols the fate of the PML-RARα oncoprotein by directly binding PML[J].Science,2010,328(5975):240-3.

[16] Nasr R,Guillemin MC,Ferhi O,et al.Eradication of acute promyelocytic leukemia-initiating cells through PML-RARA degradation[J].Nat Med,2008,14(12): 1333-42.

[17] Isakson P,Bj?ra°s M,B?e SO,et al.Autophagy contributes to therapy-induced degradation of the PML/ RARα oncoprotein[J].Blood,2010,116(13):2324-31.

[18] Kogan C.Curing APL:Differentiation or destruction? [J].Cancer Cell,2009,15(1):7-8.

[19] Leung J,Pang A,Yuen WH,et al.Relationship of expression of aqua glyceroporin 9 with arsenic uptake and sensitivity in leukemic cells[J].Blood,2007,109 (2):740-6.

[20] Dai J,Weinberg RS,Waxman S,et al.Malignant cells can be sensitized to undergo growth inhibition and apoptosis by arsenic trioxide through modulation of the glutathione redox system[J].Blood,1999,93(1):268-77.

[21] Goto E,Tomita A,Hayakawa F,et al.Missense mutations in PML-RARA critical for the lack of responsiveness to arsenic trioxide treatment[J].Blood,2011, 118(6):1600-9.

[22] Gallagher RE.Mutants strike again in APL[J].Blood, 2011,118(6):1432-4.

[23] Tallman MS.Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia[J].Best Pract Res Clin Haematol, 2007,20(1):57-65.

[24] Warrell RP Jr,de The H,Wang ZY,et al.Acute promyelocytic leukemia[J].N Engl J Med,1993,329 (3):177-89.

[25] Thomas X,Dombret H,Cordonnier C,et al.Treatment of relapsing acute promyelocytic leukemia by all-trans retinoic acid therapy followed by timed sequential chemotherapy and stem cell transplantation [J]. Leukemia,2000,14(6):1006-13.

[26] 張 鵬，王樹葉，胡龍虎，等.三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細(xì)胞白血病 [J].中華血液學(xué)雜志，1996，17（2）：58-60.

[27] Soignet SL,Maslak P,Wang ZG,et al.Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide[J].N Engl J Med, 1998,339(19):1341-8.

[28]Soignet SL,Frankel SR,Douer D,et al.United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2001,19(18): 3852-60.

[29] Dombret H,Fenaux P,Soignet SL,et al.Established practice in the treatmentof patients with acute promyleocytic leukemia and the introduction of arsenic trioxide as a novel therapy[J].Semin Hematol,2002, 39(2 Suppl 1):8-13.

[30] Lengfelder E,Hofmann WK,Nowak D.Impact of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia[J].Leukemia,2012,26(3):433-42.

[31] Lazo G,Kantarjian H,Estey E,et al.Use of Arsenic trioxide (As2O3)in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia[J].Cancer,2003,97(9):2218-24.

[32] Aribi A,Kantarjian HM,Estey EH,et al.Combination therapy with arsenic trioxide,all-trans retinoic acid,and gemtuzumabozogamicin in recurrentacute promyelocytic leukemia[J].Cancer,2007,109(7):1355-9.

[33] Raffoux E,Rousselot P,Poupon J,et al.Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2003,21(12):2326-34.

[34] Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients[J].Blood,1999,94(10):3315-24.

[35] Ghavamzadeh A,Alimoghaddam K,Ghaffari SH,et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide without ATRA and/or chemotherapy[J]. Ann Oncol,2006,17(1):131-4.

[36] Ghavamzadeh A,Alimoghaddam K,Rostami S,et al. Phase II study of single-agent arsenic trioxide for the front-line therapy of acute promyelocytic leukemia[J]. J Clin Oncol,2011,29(20):2753-7.

[37] Mathews V,George B,Chendamarai E,et al.Singleagentarsenic trioxide in the treatmentofnewly diagnosed acute promyelocytic leukemia: longterm follow-up data[J].J Clin Oncol,2010,28(24):3866-71. [38] Shen ZX,Shi ZZ,Fang J,et al.All-trans retinoic acid/ As2O3combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia [J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(15):5328-35.

[39] Hu J,Liu YF,Wu CF,et al.Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(9):3342-7.

[40] Ravandi F,Estey E,Jones D,et al.Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-transretinoic acid,arsenic trioxide,and gemtuzumabozogamicin[J].J Clin Oncol,2009,27(4):504-10.

[41] Gore SD,Gojo I,Sekeres MA,et al.Single cycle of arsenic trioxide based consolidation chemotherapy spares anthracycline exposure in the primary management of acute promyelocytic leukemia[J].J Clin Oncol, 2010,28(6):1047-53.

[42] Lo-Coco F,Avvisati G,Vignetti M,et al.Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adultsyounger than 61 years:results of the AIDA-2000 trial of the group[J].Blood,2010,116(17):3171-9.

[43] Powell BL,Moser B,Stock W,et al.Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acutepromyelocyticleukemia:North American Leukemia Intergroup Study C9710[J].Blood,2010, 116(19):3751-7.

[44] Adès L,Raffoux E,Chevret S,et al.Arsenic trioxide (ATO)in the consolidation treatment of newly diagnosed APL.First interim analysis of a randomized trial (APL 2006)by the French Belgian Swiss APL group [J].Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2010, 116:Abstract 505.

[45] Adès L,Guerci A,Raffoux E,et al.Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience[J].Blood,2010, 115(9):1690-6.

[46]Avvisati G,Lo-Coco F,Paoloni FP,et al.AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia:very long-term results and role of maintenance[J].Blood,2011,117(18):4716-25.

[47] Au WY,Kumana CR,Lee HK,et al.Oral arsenic trioxide-based maintenance regimens for first complete remission of acute promyelocytic leukemia:a 10-year follow-up study[J].Blood,2011,118(25):6535-43.

[48] Au WY,Tam S,Fong BM,et al.Determinants of cerebrospinalfluid arsenic concentration in patients with acute promyelocytic leukemia on oral arsenic trioxide therapy[J].Blood,2008,112(9):3587-90.

[49] Sanz MA,Lo-Coco F,Martin G,et al.Definition of relapse risk and role of non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups[J].Blood,2000,96(4):1247-53.

[50] Camacho LH,Soignet SL,Chanel S,et al.Leukocytosis and the retinoic acid syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide [J].J Clin Oncol,2000,18(13):2620-5.

[51] Mathews V,Chendamarai E,George B,et al.Treatment of acute promyelocytic leukemiawith single-agent arsenic trioxide[J].Mediterr J Hematol Infect Dis, 2011,3:22011056.

[52] Fujisawa S,Ohno R,Shigeno K,et al.Pharmacokinetics of arsenic species in Japanese patients with relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia treated with arsenictrioxide[J].CancerChemother Pharmacol,2007,59(4):485-93.

[53] Raghu KG,Yadav GK,Singh R,et al.Evaluation of adverse cardiac effects induced by arsenic trioxide,a potent anti-APL drug[J].J Environ Pathol Toxicol Oncol,2009,28(3):241-52.

[54] Liu SX,Athar M,Lippai I,et al.Induction of oxyradicals by arsenic:implication for mechanism of genotoxicity[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(4):1643-8.

[55] Mumford JL,Wu K,Xia Y,et al.Chronic arsenic exposure and cardiac repolarization abnormalities with QT interval prolongation in a population-based study [J].Environ Health Perspect,2007,115(5):690-4.

[56] Jomova K,Jenisova Z,Feszterova M,et al.Arsenic: toxicity,oxidative stress and human disease[J].J Appl Toxicol,2011,31(2):95-107.

[57] Zhou J,Zhang YM,Li JM,et al.Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Blood,2010, 115(9):1697-702.

[58] Nasr R,Breitenbach VL,Zhu J,et al.Therapy-induced PML/RARα proteolysis and acute promyelocytic leukemia cure[J].Clin Cancer Res,2009,15(20):6321-6.

[59] Lo-Coco F,Avvisati G,Vignetti M,et al.Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation:results of the AIDA-2000 trial of the Italian GIMEMA group[J].Blood,2004,104(17):3171-9.

[60] Chendamarai E,Balasubramanian P,George B,et al. Role of minimal residual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy[J].Blood,2012,119(15):3413-9.