靜脈麻醉藥的研究進(jìn)展

浦鵬飛綜述，謝玉波 審校

(1.北海市中醫(yī)院麻醉科，廣西 北海 536000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 南寧 530021)

靜脈麻醉藥是一種經(jīng)靜脈注射后通過血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生全身鎮(zhèn)靜、催眠和鎮(zhèn)痛等作用的麻醉藥物，自應(yīng)用于臨床麻醉后一直占有重要的地位?，F(xiàn)代麻醉的標(biāo)志是1846年10月16日在美國麻省總醫(yī)院吸入乙醚實施麻醉，而后Weese和Scharpff于1932年應(yīng)用環(huán)己巴比妥鈉實施靜脈麻醉，同年硫噴妥鈉誕生并于1934年Lundy和Tovell把其應(yīng)用于臨床麻醉至今。隨著對靜脈麻醉藥的深入研究，多種靜脈麻醉藥不斷被合成并應(yīng)用于臨床，包括普爾安、羥丁酸鈉、Methohexital、氯胺酮、Althesin、乙咪酯、異丙酚、安定、咪唑安定、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和雷米芬太尼等。

1 概述

1.1 靜脈麻醉藥的特點 靜脈麻醉藥具有安全性高、穩(wěn)定、誘導(dǎo)平穩(wěn)且迅速、無體內(nèi)蓄積、麻醉深度易于調(diào)控、蘇醒期短且平穩(wěn)、蘇醒時間可預(yù)測、不引起組胺釋放、呼吸和循環(huán)功能影響小及并發(fā)癥少等優(yōu)點[1]，但其也存在全憑靜脈麻醉或靶控輸注麻醉的價格較高，尤其是在大手術(shù)方面昂貴、誘導(dǎo)期血壓波動、藥物代謝受肝腎功能的影響、無法連續(xù)監(jiān)測血藥濃度變化、個體差異較大及技術(shù)限制等缺點[2]。

1.2 靜脈麻醉藥的分類 根據(jù)靜脈麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，國內(nèi)將其主要分為巴比妥類藥物和非巴比妥類藥物。目前臨床上巴比妥類藥物中主要應(yīng)用的是硫噴妥鈉，但由于其存在呼吸循環(huán)抑制、鎮(zhèn)痛作用缺乏、淺麻醉時抗痛效應(yīng)和體內(nèi)分布原因造成的蘇醒后嗜睡延長等缺點使其臨床使用率明顯減少。非巴比妥類靜脈麻醉藥種類繁多，氯胺酮、丙泊酚、依托咪酯、γ-羥丁酸鈉和甾體類等常供臨床麻醉使用[3]。國外常將靜脈麻醉藥分為阿片類和非阿片類，巴比妥類、苯二氮卓類、氟馬西尼、丙泊酚(異丙酚)、依托咪酯、氯胺酮、氟哌利多、腎上腺素α2受體激動劑等被歸于非阿片類[4]。

2 靜脈麻醉藥的臨床應(yīng)用與進(jìn)展

2.1 硫噴妥鈉 硫噴妥鈉又稱乙基硫代巴比妥酸鈉鹽，具有催眠麻醉作用，屬于巴比妥類靜脈全麻藥，粉劑呈淡黃色且脂溶性高。硫噴妥鈉水溶液為強(qiáng)堿性且極不穩(wěn)定，為減少對其效價的影響麻醉快速誘導(dǎo)時給予琥珀酸膽堿等酸性藥物。其在體內(nèi)呈三室模型分布，具有藥脂/血分配系數(shù)高和不易離子化的特點而容易透過血腦屏障，酸堿度決定其分布與解離情況，酸中毒時藥效增加[5]。靜脈注射后起效時間15～30 s，達(dá)到高峰時間約為1 min，t1/2α為8 min，t1/2β為11 h。

硫噴妥鈉作用于中樞γ-氨基丁酸(GABA)受體，小劑量時產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，大劑量時產(chǎn)生催眠作用，對腦水腫、眼壓及顱內(nèi)壓有控制作用，但時間較短；其具有明顯的呼吸系統(tǒng)抑制作用，注射后潮氣量減少且與劑量成正比，由于喉頭、支氣管平滑肌處于敏感狀態(tài)，僅通過局部刺激或遠(yuǎn)處刺激下即可誘發(fā)喉痙攣；對心肌有直接抑制作用，從而降低心輸出量，且由于其對交感神經(jīng)的抑制作用易引發(fā)血管擴(kuò)張導(dǎo)致血壓降低。

2.2 異丙酚 異丙酚又名丙泊酚，是一種新型靜脈麻醉藥，屬苯酚類化合物，半衰期為3～4.8 h，因其具有起效快、作用時間短和恢復(fù)迅速等優(yōu)點在臨床廣泛應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)、維持以及ICU危重癥患者。于1977年異丙酚被key等和Rolly等首次用于臨床研究，并于20世紀(jì)80年代末被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床麻醉的誘導(dǎo)和維持。異丙酚的作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為其增強(qiáng)了大腦皮質(zhì)γ-氨基丁酸受體活性或γ-氨基丁酸結(jié)合受體的能力，從而增加了Cl-內(nèi)流或突觸前與突觸后抑制，當(dāng)應(yīng)用Picrotoxin阻斷Cl-通道時，異丙酚的作用亦被阻斷，從而證明異丙酚發(fā)揮作用的方式主要通過GABA及GABA受體[6]。

異丙酚具有脂溶性強(qiáng)、起效迅速和作用時間短等特點。其通過快速透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并再分布至外周血液及組織。異丙酚藥代動力學(xué)呈現(xiàn)三室模型，其分布容積較大，而且分布和消除迅速，但再分布緩慢[7]。異丙酚的體內(nèi)代謝主要通過肝臟，也可通過肝外代謝和腎外清除等代謝途徑，反復(fù)給藥或靜脈輸注時蓄積少，麻醉后意識及運動恢復(fù)較快，但對中樞、循環(huán)和呼吸均作用明顯，與給藥劑量成正比。異丙酚推薦誘導(dǎo)劑量為1.5～2.5 mg/kg或3～8 mg/L[8]。異丙酚有減弱血小板聚集反應(yīng)的作用，可能原因是其誘導(dǎo)的降壓效應(yīng)導(dǎo)致血栓素B2(TXB2)合成受抑制和一氧化氮產(chǎn)生量增加的結(jié)果。

異丙酚除具有麻醉作用外，還可以擴(kuò)張微血管、保護(hù)微循環(huán)、阻止炎癥進(jìn)展、阻止微循環(huán)和器官損傷。靜脈注射異丙酚可改變并保護(hù)微循環(huán)血流，Jung等[9]通過用旁流暗場成像法觀察分析長時間異丙酚靜脈輸注對于患者舌下黏膜微循環(huán)變化，發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)穩(wěn)定患者長時間異丙酚輸注并沒有明顯影響其微循環(huán)參數(shù)，并能保障良好的微循環(huán)血流。Irene等[10]通過對手術(shù)時間大于8 h的脊柱手術(shù)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)8 h后乳酸值相比基礎(chǔ)值增高方面應(yīng)用異丙酚麻醉者明顯低于吸入麻醉者，從而說明異丙酚改善人體乳酸循環(huán)效果明顯并可減輕組織缺氧以發(fā)揮異丙酚對微循環(huán)障礙的保護(hù)作用。

2.3 氯胺酮 氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛作用的苯環(huán)已哌啶類靜脈麻醉藥，在臨床應(yīng)用中具有起效迅速、麻醉時間短、興奮循環(huán)及抑制呼吸較輕等特點。其通過選擇性抑制丘腦內(nèi)側(cè)核來阻滯脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束上行傳導(dǎo)從而興奮邊緣系統(tǒng)。氯胺酮可產(chǎn)生一種以僵直狀、淺鎮(zhèn)靜、遺忘和鎮(zhèn)痛顯著為特征的分離麻醉狀態(tài)，起效時間較短，約1 min達(dá)血漿濃度峰值。氯胺酮麻醉鎮(zhèn)痛的機(jī)制為作為一種NMDA受體的非選擇阻滯劑，通過作用于NMDA受體通道阻斷突觸電位傳遞來干擾中樞。

靜脈注射氯胺酮后中樞神經(jīng)系統(tǒng)將迅速產(chǎn)生運動和感覺阻滯，從而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。黃電波等[11]指出左旋氯胺酮完全產(chǎn)生麻醉效果的劑量為1 400～1 550μg，而右旋氯胺酮的注射量為0～15μg。臨床上氯胺酮麻醉主要應(yīng)用于嬰兒或靜脈穿刺困難的患者，劑量約為4～5 mg/kg，追加劑量不得超過首次劑量的1/4～3/4。氯胺酮在心血管系統(tǒng)中主要表現(xiàn)為心率加快、血壓升高、心臟指數(shù)、外周血管阻力、肺動脈壓和肺血管阻力增加等，心腦血管疾病患者應(yīng)用氯胺酮3～5周后不同程度的顯示了神經(jīng)毒性表現(xiàn)。

有研究顯示[12]小劑量氯胺酮可以減輕整形外科手術(shù)患者的術(shù)后疼痛，而且還具有抗抑郁作用，原因在于其產(chǎn)生思維奔逸、腦電流描記活躍以及增加丘腦感覺傳出和覺醒使患者心情舒暢、精神飽滿和頭腦清楚等。國內(nèi)有研究[13]發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量氯胺酮使用1～2 h后便可產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用，機(jī)制可能與受體和遞質(zhì)作用有關(guān)，主要包括NMDA受體、BDNF、AMPA受體、單胺類遞質(zhì)、炎癥類因子、Singma-1和谷氨酸受體等。

2.4 雷米芬太尼 雷米芬太尼是一種4-苯基哌啶類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼類似，其N-?；恢糜幸粋€甲酯鍵，組織和血漿中的非特異性酯酶可將其所分解。雷米芬太尼分布容積相當(dāng)于芬太尼的l/10，大部分雷米芬太尼以非離子形式存在于血液循環(huán)中，因此可更快的通過脂溶性的血腦屏障，血漿清除率3～4 ml/min[14]。雷米芬太尼是選擇性μ阿片受體激動劑的一種，具有劑量依賴性的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和呼吸抑制效應(yīng)等特點，不良反應(yīng)主要為迷走神經(jīng)效應(yīng)，包括心動過緩、低血壓、皮膚瘙癢、惡心和嘔吐等[15]。注射雷米芬太尼后約1.5 min迅速起效，作用消失時間約為5.4 min，其可通過劑量依賴性減少麻醉藥物的使用劑量。Wilhelm等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)患者意識消失時聯(lián)合應(yīng)用雷米芬太尼0.5μg/(kg·min)可以減少丙泊酚用量的29%。

臨床麻醉中雷米芬太尼與其他靜脈麻醉藥相比具有可供大部分手術(shù)鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用的優(yōu)勢。應(yīng)用該藥患者術(shù)后幾乎不產(chǎn)生定向力障礙，主要是因為其幾乎不作用于大腦皮層細(xì)胞，而且引起呼吸抑制的血藥濃度明顯低于引起腦電圖改變的血藥濃度，所以術(shù)中提供保持患者反應(yīng)性的正常血氧。Machata等[17]研究清醒經(jīng)鼻纖支鏡氣管插管應(yīng)用雷米芬太尼后不僅可以抑制氣道反射，而且創(chuàng)造了足夠的插管條件，還能保持患者自如的自主呼吸且血流動力學(xué)相對穩(wěn)定，使患者安靜、舒適、鎮(zhèn)靜從而更好的配合手術(shù)麻醉。

2.5 依托咪酯 依托咪酯是一種人工合成的咪唑類衍生物，因其粒子小和分布均勻而具有一定的靶向性，可聯(lián)合應(yīng)用多種靜脈類或吸入類麻醉藥。依托咪酯因加入了定量助溶劑提高了溶解度，其載體為乳劑，從而增加了其在人體內(nèi)環(huán)境中的穩(wěn)態(tài)，因此提高了生物利用度并減少了對局部組織的刺激性。Norden等[18]研究發(fā)現(xiàn)，相同條件下氯美噻唑乳劑的降解產(chǎn)物為乙二磺酸氯美噻唑注射劑的1/5。該藥可阻斷皮質(zhì)類激素作用引起暫時性腎上腺功能不全，從而導(dǎo)致低血壓、水鈉失衡和休克，而且還可引起寒戰(zhàn)、咳嗽、惡心、嘔吐和不自主肌肉活動等不良反應(yīng)，因此有高血鉀、糖尿病、懷孕及哺乳婦女和過敏者禁用該藥[19-20]。

3 展 望

近些年來隨著麻醉學(xué)科的快速發(fā)展、靜脈麻醉藥藥代動力學(xué)-藥效學(xué)知識不斷進(jìn)步和靜脈麻醉技術(shù)不斷完善，靜脈麻醉將得到更加廣闊的應(yīng)用平臺[21]?；诟鞣N客觀條件的限制，雖然靜脈麻醉藥物均具有各自的優(yōu)點，但目前還無一種在各方面都十分理想的靜脈麻醉藥，所以實現(xiàn)安全、易控、平穩(wěn)和蘇醒迅速的理想麻醉狀態(tài)仍是擺在我們面前最嚴(yán)峻的問題。

[1]姚尚龍.靜脈全麻的臨床應(yīng)用與進(jìn)展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2010,31(4)：377-381.

[2]王雙燕.全憑靜脈麻醉臨床用藥新進(jìn)展[J].實用藥物與臨床,2005,8(5)：3-6.

[3]李 偉.靜脈麻醉藥物研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)學(xué),2011,32(8)：1553-1555.

[4]張傳漢.麻醉與鎮(zhèn)痛新進(jìn)展[J].臨床外科雜志,2007,15(1)：42-45.

[5]葉鐵虎,易 杰.靜脈麻醉藥與技術(shù)進(jìn)展[N].2004年中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會知識更新講座,2004.

[6]梁 敏,崔沛苓.異丙酚對急性腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡影響的研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2010,21(14)：2-4.

[7]Moos DD.Propofol[J].Gastroenteml Nurs,2006,29(2)：176-178.

[8]唐慶國.異丙酚不同注射速度對呼吸、血壓、脈搏和脈氧影響的臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2004,15(4)：89.

[9]Jung C,Rodiger C,Lauten A，et a1.Long-term therapy with propofol has no impact on microcirculation in medical intensive care patients[J].Med Klin(Munich),2009,15,104(5)：336-342.

[10]Irene R,Tontisirin N,Vavilala MS,et a1.Prolonged propofol anesthesia is not associated with an increase in blood lactate[J].Anesth Analg,2009,109(4)：1105-1110.

[11]黃電波,溫中揚(yáng),羅群秀.氯胺酮臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(2l)：10-11.

[12]Kudoh A,Takahira Y,Katagai H,et a1.Small-dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients[J].Anesth Analg,2002,95(1)：114-118.

[13]周志強(qiáng),楊 春,楊建軍,等.氯胺酮抗抑郁的研究進(jìn)展[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2011,27(3)：305-306.

[14]Johansen JW,Sebel PS.Dvelopment and clinical applcation of EEG bispectrum monitoring[J].Anesthesiology,2000,92(7)：1136-1344.

[15]張 航,魏安寧.常用靜脈全身麻醉藥物的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2008,37(18)：2104-2105.

[16]Wilhelm W,Biedler A,Hupport A，et al.Comparison of the effects of remifentanil or fentanyl on anaesthetic induction charaeteristios of propofol,thlopental or etomidate[J].Eur JAnaesthesiol,2002,19(2)：350-356.

[17]Machata AM,Gonano C,Holzer A,et al.Awake nasotracheal fiberoptic intubation：patient comfort,intubating conditions,and hemedynamic stability during conscious sedation with l'emifentanil[J].AnesthAnalg,2003,97(5)：904-908.

[18]Norden TP,Siekmann B，Lundquist S,et al.Physicochemieal eharacteri-sation of a drug-containing phospholipidstabilised o/w emulsion for intravenous administration[J].Eur J PharmSci,2001,13(4)：393-401.

[19]侯東男,張曉萍,熊君宇.依托咪酯對豬腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的毒性作用及依托咪酯預(yù)處理對其的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2010,30(9)：1088-1090.

[20]陳遠(yuǎn)碧.依托咪酯乳劑靜注復(fù)合宮頸局麻用于無痛人流術(shù)的臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2009,19(10)：62-63.

[21]張興安,李復(fù)金.靜脈麻醉藥物群體藥代學(xué)、藥效學(xué)研究近況[J].《國外醫(yī)學(xué)》麻醉與復(fù)蘇分冊,2004,25(1)：36-38.