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      淺談依托咪酯的藥理作用及臨床應(yīng)用

      2016-03-07 16:25:17董靈根王申桐金鐵峰
      當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2016年22期
      關(guān)鍵詞:咪酯藥理作用證實

      董靈根 王申桐 金鐵峰

      (延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院 吉林 延吉 133002)

      咪唑類衍生物依托咪酯(Etomidate)是一種主要用于全身麻醉和鎮(zhèn)靜的藥物。1965年,臨床上最早報道了依托咪酯的合成方法。1972年,研究人員開始對此藥進行臨床實驗。依托咪酯具有起效快、療效可靠等特點。近年來的臨床實踐證實,此藥可導(dǎo)致健忘、腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)。目前,關(guān)于依托咪酯的藥理作用、毒副作用及相關(guān)新藥的研發(fā)已成為進行臨床研究的熱點。

      1 依托咪酯的藥理作用

      依托咪酯具有較強的疏水性,在使用時常與35%的丙二醇或0.2%的脂質(zhì)乳劑一起配制成藥液。早期的臨床研究證實,為手術(shù)患者靜脈推注此藥(0.2-0.4mg/kg)可使其維持5-10分鐘的鎮(zhèn)靜催眠效果,為其連續(xù)輸注此藥(30-100μg/kg/min)可取得持續(xù)的全身麻醉效果。研究證實,依托咪酯的藥物靶點為GABA-A受體。GABA-A受體是哺乳動物大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體[1]。研究表明,依托咪酯的作用機理與苯二氮卓類藥物相似,其提高GABA-A受體活性的作用較強[2]。

      2 依托咪酯的藥理作用及臨床應(yīng)用

      2.1 依托咪酯在全麻誘導(dǎo)中的應(yīng)用 依托咪酯對心血管系統(tǒng)的毒副作用較小,在為患者使用此藥后可保持其心肌血液的供應(yīng)充足,在對接受心臟及大血管手術(shù)的患者進行麻醉誘導(dǎo)時具有較好的臨床效果。研究發(fā)現(xiàn),將依托咪酯用于麻醉誘導(dǎo)可使患者獲得穩(wěn)定的血流動力參數(shù),因此在對年老體弱的患者進行麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)優(yōu)先選用依托咪酯。依托咪酯對血液循環(huán)較弱的高齡患者和休克患者血液動力學(xué)的影響輕微。在對血液動力學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定的患者進行麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)首選依托咪酯[3]。

      2.2 依托咪酯在全麻維持中的應(yīng)用 依托咪酯的一大優(yōu)點是其半衰期較短。為接受大型手術(shù)的患者長時間持續(xù)地輸注依托咪酯,其仍可在術(shù)后較快地蘇醒,而且發(fā)生麻醉意外的幾率較低。另一方面,長時間大量地為患者使用依托咪酯可使其發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的不良反應(yīng),故發(fā)生重癥感染、腎上腺素分泌不足的患者需慎用或禁用依托咪酯。

      2.3 依托咪酯在小兒科手術(shù)中的應(yīng)用 臨床上常用的靜脈麻醉藥及揮發(fā)性麻醉藥最大的副作用是可導(dǎo)致患者(尤其是小兒)神經(jīng)元的不可逆性損傷。Nyman[4]等人研究證實,與未使用依托咪酯的10天齡的幼鼠相比,使用不同劑量依托咪酯的幼鼠大腦皮層及海馬神經(jīng)元凋亡的發(fā)生率均未顯著增加。臨床實踐證實,在用依托咪酯對小兒科急診患者(包括并發(fā)失代償性休克的患兒)進行快速誘導(dǎo)氣管插管時,其血流動力學(xué)指標(biāo)無明顯的改變,而且其未發(fā)生具有臨床意義的皮質(zhì)功能障礙、肌痙攣等不良反應(yīng)。因此,依托咪酯在進行小兒麻醉方面的臨床應(yīng)用前景廣闊。

      3 依托咪酯的毒副作用

      依托咪酯雖具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用,但可導(dǎo)致記憶喪失、腎上腺皮質(zhì)功能抑制、肌陣攣等不良反應(yīng)。Li[5]等人的研究證實,依托咪酯可抑制IEG的表達(dá),誘導(dǎo)小鼠發(fā)生記憶障礙。依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用較大程度地限制了其臨床應(yīng)用的范圍[6]。臨床實踐證實,依托咪酯可引起一過性腎上腺功能不全,進而可導(dǎo)致水鈉代謝障礙、低血壓及休克。因此,在為患者大劑量地使用依托咪酯乳劑時應(yīng)適當(dāng)為其補充腎上腺皮質(zhì)激素。依托咪酯雖然會抑制人體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成、導(dǎo)致皮質(zhì)醇的前體11-脫氧皮質(zhì)醇與17-羥孕酮及促腎上腺皮質(zhì)激素增多、皮質(zhì)醇和醛固酮減少等情況,但其對腎上腺皮質(zhì)功能正常的患者術(shù)中及術(shù)后的影響仍存在爭議。臨床實踐證實,為患者使用依托咪酯(乳劑)后可使其發(fā)生惡心、嘔吐及不自主的肌肉活動,偶爾會使其出現(xiàn)咳嗽、呃逆和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。另外,依托咪酯對控制椎體外系運動活性的神經(jīng)系統(tǒng)可能產(chǎn)生去抑制的作用,受到此作用影響的患者有30%~60%的幾率可發(fā)生肌陣攣。Liu[7]等人證實,先為大鼠使用低劑量的依托咪酯進行麻醉誘導(dǎo),再為其使用常規(guī)濃度的此藥進行維持麻醉,其發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況可得到顯著的改善。

      4 依托咪酯衍生物MOC-依托咪酯的開發(fā)

      基于依托咪酯的新藥開發(fā),其目的是在保持其藥效的同時最大限度地減輕其毒副作用。甲氧基羰基咪酯(MOC-依托咪酯,Methoxycarbonyl-etomidate,MOC-etomidate)是一種依托咪酯的新型衍生物[8]。MOC-依托咪酯能調(diào)節(jié)GABA-A受體,并可在幾分鐘內(nèi)通過血液和組織中的非特異性酯酶進行代謝。研究發(fā)現(xiàn),為實驗動物靜脈推注MOC-依托咪酯后的30分鐘內(nèi)其未發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況,而靜脈推注依托咪酯的實驗動物發(fā)生了明顯的腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況。可見,MOC-依托咪酯作為依托咪酯的替代物,能夠有效克服依托咪酯可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能抑制的問題。目前,MOC-依托咪酯類新藥仍處于臨床前開發(fā)的階段,其潛在的用途包括進行麻醉誘導(dǎo)和術(shù)后麻醉維持等。

      總的來說,依托咪酯具有起效迅速、半衰期短、在人體內(nèi)的代謝率及清除率均較快、安全性高、在為患者持續(xù)用藥時不會導(dǎo)致明顯的藥物成分蓄積、不會引起明顯的呼吸抑制及心血管系統(tǒng)功能紊亂、患者在術(shù)中無記憶、在術(shù)后蘇醒快等優(yōu)點。依托咪酯作為靜脈復(fù)合麻醉藥,很適合用于對手術(shù)患者(尤其是血壓不穩(wěn)定者、血容量較低者及心血管疾病患者)進行全身麻醉。

      [1]Chua HC, Absalom NL, Hanrahan JR, Viswas R, Chebib M. Th e Direct Actions of GABA, 2’-Methoxy-6-Methylflavone and General Anaesthetics at beta3gamma2L GABAA Recepto rs: Evidence for Receptors with Different Subunit Stoic hiometries[J]. PloS one. 2015,10(10):e0141359.

      [2]Rodgers FC, Zarnowska ED, Laha KT, Engin E, Zeller A, Kei st R, et al. Etomidate Impairs Long-Term Potentiation In Vitro by Targeting alpha5-Subunit Containing GABAA Receptors on Nonpyramidal Cells[J]. The Journal of neur oscience : the official journal of the Society for Neuro science. 2015,35(26):9707-16.

      [3]van den Heuvel I, Wurmb TE, Bottiger BW, Bernhard M. Pr os and cons of etomidate--more discussion than evidenc e?[J]. Current opinion in anaesthesiology. 2013,26(4):404-8.

      [4]Nyman Y, Fredriksson A, Lonnqvist PA, Viberg H. Etomidat e exposure in early infant mice (P10) does not induce apoptosis or affect behaviour[J]. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2016.

      [5]Li X, Lu F, Li W, Xu J, Sun XJ, Qin LZ, et al. Underlying Mechanisms of Memory Deficits Induced by Etomidate Ane sthesia in Aged Rat Model: Critical Role of Immediate Ea rly Genes[J]. Chinese medical journal. 2016,129(1):48-53.

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