關注抗組胺藥治療慢性蕁麻疹應用的策略

郝 飛，鐘 華，宋志強

以往的研究認為抗組胺藥物通過拮抗H1受體來阻斷組胺與受體結合，從而影響變態(tài)反應發(fā)生的過程，是治療慢性蕁麻疹的基本藥物。隨著研究的深入，發(fā)現抗組胺藥不僅可以阻斷組胺的結合通路，還可通過其他機制發(fā)揮更廣泛的藥理作用，為臨床用藥策略提供新的選擇方案。目前臨床上對抗組胺藥物的選擇及其使用方法較為混亂，在一定程度上存在著不合理用藥的現象。為此，本文就有關問題進行了探討。

1 抗組胺藥作用機制研究是臨床用藥策略變化的依據

傳統(tǒng)上講，抗組胺藥通過競爭性地與H1受體結合，從而阻斷組胺引發(fā)的生物學效應，是抗組胺藥發(fā)揮抗變態(tài)反應作用的經典機制。受體競爭性結合機制對藥物提出以下3點要求：①受體親和力高；②高選擇性作用于H1受體；③與受體結合后藥物解離速度緩慢。近年來研究發(fā)現，第二代抗組胺藥不僅有抗組胺作用，而且可通過多種機制起到非特異的抗炎作用，包括抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放遞質、對炎癥細胞游走和激活的抑制和影響內皮細胞黏附分子的表達等[1]。 抗組胺藥發(fā)揮抗炎癥作用機制主要通過以下兩個方面途徑實現：①非H1受體依賴性，即通過藥物與膜離子相互作用（drug-membrane ionic interactions），抑制跨膜鈣流出道活性和cAMP產生，穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿粒細胞膜，從而減少細胞內炎癥介質的釋放；②H1受體依賴性，即通過抗組胺藥與H1受體結合，通過細胞內一系列G蛋白偶聯反應影響NF-κB活性，從而減少細胞內炎癥因子的產生。應該指出，不同抗組胺藥在體內外實驗中均具有抗炎癥作用，但這種作用究竟有何臨床意義仍值得進一步研究，尤其是在治療劑量下如何較好發(fā)揮抗炎癥作用。開發(fā)明確具有抗炎癥作用的抗組胺藥是今后研制的方向[2]。

研究認為，H1受體存在兩種不同的活化狀態(tài)即激活和非激活狀態(tài)。正常情況下兩者處于動態(tài)平衡之中，可以相互轉化。組胺可以使活化型受體穩(wěn)定，而抗組胺藥使非活化型受體穩(wěn)定。這一理論改變了抗組胺藥典的通過拮抗組胺與受體結合而發(fā)揮藥理作用的原理，而是作為反激動劑，可以在組胺缺乏的情況下實施對組胺受體活性的抑制[3]。

基于藥理特性的差別，可將抗組胺藥分為：①第一代抗組胺藥或鎮(zhèn)靜類抗組胺藥。上世紀40年代進入臨床，以中樞鎮(zhèn)靜作用顯著為特征，代表性藥物有苯海拉明、氯苯拉敏、羥嗪、曲普利啶、氯馬斯丁、異丙嗪等；②第二代抗組胺藥，也稱非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，其中樞鎮(zhèn)靜作用較第一代明顯減弱，代表性藥物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等。③第三代抗組胺藥或新一代抗組胺藥，其界定有一定的爭議。有人提出以此類藥物無中樞鎮(zhèn)靜作用為標志，也有認為以有明確抗炎作用為標志；此類藥物多為第二代抗組胺藥活性代謝物，代表性藥物有地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。

2 抗組胺藥物應用策略需要更新

慢性蕁麻疹患者目前的治療現狀仍然是以控制組胺釋放所致的一系列反應為主。因此，抗組胺藥成為治療的基本措施。按照抗組胺藥競爭性與H1受體結合的理論，第二代抗組胺藥物因其與H1受體親和力高和選擇性強，且在有效拮抗H1受體的同時對其他受體親和力小，從而避免了第一代抗組胺藥物的某些不良反應。同時，每日口服一次，即可以維持24小時療效，患者依從性也明顯提高。因此，第二代抗組胺藥成為蕁麻疹治療的第一選擇。

同樣是第二代抗組胺藥物，之間也存在一定的差別。西替利嗪仍有不同程度的鎮(zhèn)靜作用，尤其是增加劑量情況下更容易出現；阿伐斯丁因半衰期短，需每日2～3次服用，影響患者依從性；咪唑斯汀有明確的抗5脂氧合酶作用，通過拮抗白三烯代謝而兼有獨特的抗炎癥特性[4]，但咪唑斯汀、氯雷他定需要經肝臟藥物代謝酶（CYP450）代謝，需注意潛在的藥物相互作用和心臟毒性（主要是Q-T間期延長），且嚴重肝功能異?；颊咝枭饔?。

當第二代抗組胺藥物治療無效時，歐洲蕁麻疹指南中明確提出：增加劑量為優(yōu)先選擇；歐洲變態(tài)反應協(xié)會和英國變態(tài)反應和臨床免疫協(xié)會也共同主張：對治療無效病例增加藥物劑量是優(yōu)先考慮的治療策略[6]。治療無效的原因可能是抗組胺藥物不能全面阻斷肥大細胞活化后的3個事件，即脫顆粒、炎癥因子合成和釋放以及前列腺素代謝等[5]。有研究發(fā)現，抗組胺藥物治療無效的病例，其組織中以多形核細胞浸潤為主，血中除存在組胺外，還表現有白三烯、前列腺素、細胞因子等多種炎癥介質不同程度的升高。因此，抗組胺藥物要想提高療效，應更加關注于其抗炎癥作用；而增加抗組胺藥物的劑量，可達到這一目的。增加劑量的前提是保證治療的安全性，并得到患者的知情。臨床推薦地氯雷他定、氯雷他定和西替利嗪為選擇增加劑量的藥物。加量無效的患者可以采取聯合治療。嚴重且治療抵抗的患者可以短期（3～7天）使用皮質類固醇激素，要慎用并防止藥物的副作用。

單純第二代抗組胺治療無效時，第一代抗組胺藥物應該成為聯合治療的首選。應客觀評價第一代的抗組胺藥在控制蕁麻疹中的作用，尤其是療效上并不比第二代差[6]。第一代抗組胺藥物具有更廣泛的藥理作用，包括抗腎上腺素能、抗5羥色胺、抗嗜堿性粒細胞脫顆粒以及針對H4受體的作用（H4受體與瘙癢等關系密切），是發(fā)揮控制蕁麻疹癥狀發(fā)作的重要基礎。任何抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜等副作用與皮質類固醇激素、雷公藤多甙、環(huán)孢素等相比是很輕的，可以被患者接受。研究發(fā)現抗H1和H2藥物抗組胺藥物聯合使用，主要是通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4，從而提高抗組胺藥物血中的水平，提高療效，并非通過協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用。因此不依賴肝臟代謝抗組胺藥物如左西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定等，與第一代抗組胺藥聯用顯然無法有效提高臨床療效[4]。

為切實提高患者的生活質量、減少停藥后復發(fā)，抗組胺治療有效后的維持治療是關鍵。維持治療的理論基礎是抗組胺藥可以作為反激動劑持久影響組胺受體的活化狀態(tài)。激動劑和反激動劑理論引入對抗組胺藥藥理作用的解釋有一定的現實意義，尤其是使用抗組胺藥治療慢性蕁麻疹完全控制癥狀后仍需進一步使用一段時間維持治療，以進一步降低組胺受體活化狀態(tài)，防止因立即停藥而引起疾病的反復。維持多長時間并沒有臨床大樣本量的證據支持，通常主張一般蕁麻疹患者需維持3～4個月，特殊情況下如物理性蕁麻疹和伴有自體血清試驗（ASST）陽性的患者需要延長到6個月或更長的時間，這在英國變態(tài)反應和臨床免疫協(xié)會指南中有明確的建議[7]。應該指出，抗組胺藥特別是第二代抗組胺藥的安全性是可以得到保障的，長期服用對人體的不良反應是可以耐受的。

3 兒童和特殊生理條件下的合理使用

原則上，妊娠期間盡量避免使用抗組胺藥物。臨床觀察發(fā)現，大多數慢性蕁麻疹患者在孕期癥狀可以減輕或消失。但如果癥狀發(fā)作，嚴重影響生活和工作，必須采取治療。選擇抗組胺時，應該告知患者目前無絕對安全可靠的藥物，在權衡利弊情況下選擇相對安全可靠的藥物。有研究發(fā)現，數千例孕婦，包括在妊娠前三個月接受抗組胺治療的幾百例患者，接受氯苯他敏和氯雷他定治療，表明其致畸率并沒有增加；較大劑量的羥嗪和氯雷他定均可以在動物中致畸，因此主張西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羥嗪均不宜用于妊娠期[7,8]。研究還發(fā)現，大多數抗組胺藥物可以分泌到乳汁中。比較而言，西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平較低，哺乳期婦女推薦上述藥物，并盡可能使用較低的劑量。有報道，氯苯拉敏可以降低嬰兒食欲和引起嗜睡等副作用，應避免使用。

目前，非鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑藥物仍然是兒童蕁麻疹治療的一線選擇。不同的藥物其年齡限制和使用劑量有顯著的差別，但多數抗組胺藥物處方規(guī)定應使用在12歲以上患者。西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪和氯雷他定都有小兒用的糖漿制劑。1歲以下的兒童僅可以使用氯苯他敏和羥嗪。但近期新的治療手冊提出：地氯雷他定、非索非那定可以用于6個月以上的兒童[8,9]。同樣，在治療無效的患兒中，可以增加劑量、聯合鎮(zhèn)靜（晚上使用）和非鎮(zhèn)靜（白天使用）抗組胺藥物治療。在此基礎上，可以試用H2受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑，后者可以在6個月以上的兒童中使用。

[1]郝飛, 葉慶佾. 第二代抗組胺藥臨床應用中的若干問題 [J]. 臨床皮膚科雜志, 2003, 32(5):300-303.

[2]Jaurgui I, Ferrer M, Montoro J, et al. Antihistamines in the treatment of chronic urticaria [J]. J Invest Allergol Clin Immunol,2007, 17(suppl2):45-52.

[3]Estelle F, Simons R. Advances in H1-antihistamines [J]. N Engl J Med, 2004, 351(21):2203-2217.

[4]Greaves MW, Tan KT. Chronic urticaria: recent advances [J].Clin Rev Allergy Immunol, 2007, 33(1-2):134-143.

[5]鐘華, 郝飛. 慢性蕁麻疹的病理生理與臨床 [J]. 中華皮膚科雜志, 2007, 40(10):652-654.

[6]Kapan AP. What the first 10,000 patients with chronic urticaria have taught me: a personal journey [J]. J Allergy Clin Immunol,2009, 123(3):713-717.

[7]PowellRJ, Du-Toit GL, Siddique N, et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema [J]. Clin Exp Allergy, 2007, 37(5):631-650.

[8]郝飛, 鐘華. 慢性蕁麻疹發(fā)病機制和治療策略的思考 [J]. 中華皮膚科雜志, 2010, 43(1):2-5

[9]Criado PR, Criado RFJ, Maruta CW, et al. Histamine, histamine receptors and antihistamines: new concepts [J]. An Bras Dermatol, 2010, 85(2):195-210.