劉 瑾 綜述 胡偉新 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)導(dǎo)致的狼瘡性腎炎(LN)臨床上可有蛋白尿、血尿、腎病綜合征(NS)及急性腎損傷等多種表現(xiàn),且臨床表現(xiàn)與病理形態(tài)學(xué)改變有一定聯(lián)系[1]。表現(xiàn)為NS的LN患者,腎活檢病理多有腎小球毛細血管袢內(nèi)皮下或上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積,病理類型以Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型多見[2]。近年研究發(fā)現(xiàn),少數(shù)臨床表現(xiàn)NS的LN患者,腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球輕微病變或僅有系膜增生性病變,電鏡下僅見腎小球足細胞足突廣泛融合和系膜區(qū)電子致密物沉積,毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)均無電子致密物沉積。這類患者除系膜區(qū)有免疫復(fù)合物沉積外,腎小球的組織形態(tài)學(xué)特征及對激素治療的反應(yīng)性均與微小病變(MCD)相似。因此,早期國外學(xué)者將其描述為狼瘡微小病變[3,4],后有學(xué)者將其稱為狼瘡足細胞病[5,6]。本文將臨床表現(xiàn)為NS、腎活檢病理以腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積伴廣泛足細胞足突融合,但無毛細血管袢內(nèi)皮下或上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積為特征的一種特殊類型的LN描述為狼瘡足細胞病。由于這類患者普遍存在腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積伴不同程度系膜增生性病變,以往多歸入Ⅱ型LN的范圍。目前研究發(fā)現(xiàn),狼瘡足細胞病的臨床表現(xiàn)、病理和免疫學(xué)特征以及免疫發(fā)病機制方面與僅有腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積而無足突廣泛融合的經(jīng)典Ⅱ型LN之間存在差異。

研究歷史和流行病學(xué)特征

狼瘡足細胞病的發(fā)病率較低,在SLE患者中比例<2%,中青年女性多見[5,7],亦有兒童患病的報道[8-10]。1997年前國外對這類疾病的研究僅限于個案報道,因其腎活檢病理呈MCD,部分患者伴有腎小球系膜區(qū)少量免疫復(fù)合物沉積和(或)輕～中度的系膜增生,依據(jù)1982年世界衛(wèi)生組織(WHO)病理分型標(biāo)準(zhǔn),故將這類疾病診斷為SLE合并特發(fā)性MCD,或LN-ⅠI/LN-Ⅱ合并特發(fā)性MCD[11-16],并沒有明確足細胞損傷與SLE有關(guān)。2002年,Hertig等[7]指出,以疾病發(fā)生率的流行病學(xué)統(tǒng)計分析,估計不到1/10 000的SLE患者同時發(fā)生特發(fā)性NS[17，18],然而Descombes等[19]在132例SLE患者中發(fā)現(xiàn)了2例(1.5%),Huong等[20]也在180例中發(fā)現(xiàn)了1例(0.6%),其實際發(fā)生率遠高于理論,且Hertig等[7]研究的11例腎活檢病理示MCD或局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)樣改變的SLE患者中,有9例為狼瘡活動或復(fù)發(fā)時發(fā)生NS,因此該作者認為,SLE患者的MCD或FSGS樣病變可能是SLE本身所致,是LN的特殊病理形態(tài)學(xué)改變。因其腎小球足細胞損害突出,且無毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積,不同于其他病理類型的LN所致的腎小球足細胞病變,故有學(xué)者將其命名為狼瘡足細胞病[5]。

臨床特征

腎臟損害狼瘡足細胞病臨床主要表現(xiàn)為水腫和大量蛋白尿,無或僅有少量鏡下血尿,血尿的發(fā)生可能與腎小球系膜增生或系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積有關(guān)。急性腎損傷(AKI)發(fā)生率較高,Stankeviciute等[3]發(fā)現(xiàn)7例狼瘡足細胞病患者中有6例發(fā)生AKI,Dube等[4]發(fā)現(xiàn)7例中4例發(fā)生AKI[4],Kraft等[5]發(fā)現(xiàn)8例中有4例發(fā)生AKI,其中3例病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死(ATN)。幾乎所有狼瘡足細胞病合并AKI的患者NS緩解后腎功能可恢復(fù)正常,其發(fā)病機制尚不清楚。在排除非甾體類消炎藥物、感染及血栓形成的情況下,血容量不足導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥的可能性較大,有效循環(huán)血量恢復(fù),血清肌酐可降至正常[21,22]。

腎外損害及免疫學(xué)指標(biāo)總結(jié)國外相關(guān)文獻報道的17例狼瘡足細胞病患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),血液系統(tǒng)損害發(fā)生率較高(70.6%),其次為面部紅斑(41.2%)和關(guān)節(jié)痛(41.2%),其他系統(tǒng)損害包括光敏感(29.4%)、漿膜炎(29.4%),雷諾征(17.6%),脫發(fā)(11.8%),神經(jīng)系統(tǒng)損害(5.9%),高血壓(23.5%)。17例患者中ANA陽性率100%，其次為A-RNP(29.4%)、A-Sm(23.5%)，而A-dsDNA、SSA、SSB陽性率較低,低補體血癥發(fā)生率為29.4%[3,4,6,11,12,14,15,21]。

腎臟病理

狼瘡足細胞病光鏡下腎小球病變輕微,或僅有輕至中度系膜增生。腎小管間質(zhì)病變輕,合并AKI者可見腎小管上皮細胞刷狀緣脫落。免疫熒光染色陰性或見免疫球蛋白及補體沉積于腎小球系膜區(qū)。電鏡下可見廣泛的腎小球足細胞足突融合,足突融合范圍可達95%～100%[4,5],除系膜區(qū)可見電子致密物沉積,毛細血管袢內(nèi)皮下、上皮側(cè)及基膜內(nèi)均無電子致密物沉積。Kraft等[5]觀察發(fā)現(xiàn)8例狼瘡足細胞病患者中有5例有腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積,7例存在系膜增生,僅1例光鏡觀察腎小球形態(tài)正常。Dube等[4]發(fā)現(xiàn)7例中有6例可見腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積(其中4例伴輕～中度的系膜增生),僅有1例免疫熒光及電鏡均未見免疫復(fù)合物沉積,呈典型的MCD。狼瘡足細胞病患者普遍存在少量系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積及輕度的系膜增生,可能與循環(huán)免疫復(fù)合物沉積或抗系膜固有成分的抗體有關(guān)。

狼瘡足細胞病與經(jīng)典Ⅱ型LN比較

依據(jù)1982年WHO或2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)病理分型標(biāo)準(zhǔn),大多數(shù)狼瘡足細胞病患者因存在腎小球系膜病變而被歸類于Ⅱ型LN,其大量蛋白尿被視為Ⅱ型LN的非典型性表現(xiàn),認為可能與系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積或系膜增生的程度及范圍有關(guān)。在排除毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積、毛細血管內(nèi)增生及袢壞死和非甾體類藥物影響的前提下,Kraft等[5]將狼瘡足細胞病與尿檢異常型Ⅱ型LN進行比較發(fā)現(xiàn),前者的蛋白尿水平及足突融合的范圍明顯高于后者(P<0.001),而腎小球系膜增生程度、系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積范圍以及腎小球硬化數(shù)等均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,因而作者認為,廣泛的足細胞足突融合消失是導(dǎo)致前者大量蛋白尿的唯一因素,而與系膜病變無關(guān),兩者的發(fā)病機制也可能不同。另外,前者的SLE病程較短,ANA滴度≥1∶1 280、補體C3≤80 mg/dl的發(fā)生率及A-dsDNA的陽性率較高,但尚無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[5,23]。腎外損害方面是否具有差異有待進一步研究。

發(fā)病機制

狼瘡足細胞病的發(fā)病機制尚不清楚。SLE是一種自身免疫性疾病,其特點為產(chǎn)生大量自身抗體及免疫復(fù)合物的形成,歷來所認識的LN發(fā)病機制是免疫復(fù)合物型病變。大量免疫復(fù)合物沉積于腎小管毛細血管袢內(nèi)皮下、上皮側(cè),引起彌漫性炎癥或直接導(dǎo)致足細胞損傷,從而引起大量蛋白尿,多見于Ⅳ型或Ⅴ型LN[24]。與上述類型的LN所致的足細胞病變不同,狼瘡足細胞病無毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積,僅系膜區(qū)有少量免疫復(fù)合物,后者可刺激系膜細胞分泌細胞因子,通過自分泌或旁分泌的方式,改變腎小球濾過膜的通透性,從而導(dǎo)致少～中等量蛋白尿,但尚無足夠的證據(jù)表明可導(dǎo)致大量蛋白尿[5,23]。另一方面,因狼瘡足細胞病損害的病理特點及對激素治療的反應(yīng)與特發(fā)性MCD相似,故有學(xué)者認為,兩種疾病在發(fā)病機制上可能存在共同之處,可能與T細胞功能異常有關(guān)[5]。除免疫復(fù)合物形成外,細胞免疫異常在腎臟損害發(fā)生中也起重要作用。對于有嚴重腎臟損害的SLE患者,其血液中抑制性T細胞數(shù)目增加,輔助性T細胞與抑制性T細胞比值降低[25]。相反,無腎臟受累的SLE患者輔助性T細胞與抑制性T細胞比值較高[26]。因此狼瘡足細胞病的發(fā)病機制可能為T細胞功能異常,釋放細胞因子,引起足細胞損傷,從而導(dǎo)致大量蛋白尿[27,28]。還有部分學(xué)者支持循環(huán)因子學(xué)說[29],但因特發(fā)性MCD的發(fā)病機制尚不清楚,上述假說均未得到進一步的證實。近年研究發(fā)現(xiàn),腎小球原位免疫復(fù)合物的形成與體內(nèi)存在抗足細胞表面分子(如磷脂酶A2受體、C1q、中性內(nèi)肽酶等)抗體有關(guān)[30-32],而SLE患者體內(nèi)存在多種自身抗體,是否存在針對足細胞結(jié)構(gòu)蛋白分子的抗體,從而導(dǎo)致足細胞損傷有待進一步研究。

治療和預(yù)后

狼瘡足細胞病大多對激素治療敏感,預(yù)后較好。Kraft[5]報道的8例患者中有1例蛋白尿轉(zhuǎn)陰,6例蛋白尿顯著降低。Dube等[4]報道的7例患者均對激素治療敏感,其中有2例足量激素治療2周即達完全緩解,隨訪過程中有3例激素減量時復(fù)發(fā),其中2例發(fā)生轉(zhuǎn)型。Mok等[33]報道13例患者中有4例復(fù)發(fā)。

小結(jié):狼瘡導(dǎo)致足細胞損害應(yīng)引起臨床足夠重視。目前國際上對于狼瘡足細胞病尚無明確的命名及定義,作為一種自身免疫性疾病,臨床上絕大多數(shù)狼瘡足細胞病患者的病理特征是在MCD樣改變的基礎(chǔ)上合并腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積及輕～中度的系膜增生。因此,狼瘡足細胞病作為一種與SLE相關(guān)的特殊病理改變,在現(xiàn)有的LN的病理分型標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)予充分考慮。狼瘡足細胞損傷的深入研究,對全面了解SLE腎損害的發(fā)病機制,制定個體化治療方案具有重要意義。

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