范竟一，孫 琳

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，教育部兒科重大疾病重點實驗室，北京市小兒外科矯形器具工程研發(fā)中心，北京100045)

多發(fā)性骨性連接綜合征(SYNS)是一種以多發(fā)指、趾關(guān)節(jié)融合、跗骨融合、腕骨融合等為主要臨床表現(xiàn)的全身多發(fā)骨性融合性疾病，臨床較為少見，而人們對此疾病的認知經(jīng)歷了漫長的過程。本文通過總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻，對從“Nievergelt-Pearlman綜合征”到“SYNS”的認識過程進行了回顧，對其臨床特點及研究現(xiàn)狀進行了簡述，并對其譯名及未來研究方向進行了初步探討。

1 對遺傳性多發(fā)骨性連接認知的歷史演變

1944年Nievergelt報道了1例瑞士男性與他的3個孩子(同父異母)均患有包括足畸形(跗骨骨性連接)、肘關(guān)節(jié)發(fā)育異常(尺橈骨骨性連接及橈骨頭半脫位)及合并外生骨疣的脛腓骨發(fā)育不良在內(nèi)的多發(fā)畸形。而且經(jīng)過調(diào)查尋訪，該男子的父母及其他親屬均未發(fā)現(xiàn)有此類畸形。

1960年，VESELL［1］報道了1對母女同時患有指關(guān)節(jié)融合及聽力減退，他將其歸因于中耳聽小骨異常，并考慮可能是單個基因缺陷導致并發(fā)上述兩種畸形。

1964年，PEARLMAN等［2］報道了1對患有家族遺傳性畸形的母女，并診斷為Nievergelt’s綜合征，但其母女均無脛骨發(fā)育異常的表現(xiàn)，而是表現(xiàn)為腕骨融合、指/趾關(guān)節(jié)融合、短指/趾及指偏曲等Nievergelt’s綜合征中未涉及的畸形。

1965年，Strasburger等對兩個患有指關(guān)節(jié)融合的家族進行了研究，發(fā)現(xiàn)在這兩個家族中除了多發(fā)指關(guān)節(jié)融合外，聽小骨融合導致的傳導性耳聾亦較為多見，且患者聽力減退常于2～3歲開始出現(xiàn)，在兒童期逐漸加重。認為近端指關(guān)節(jié)融合是常染色體介導的顯性遺傳，由于外顯率不同，這類基因可以導致單發(fā)的指關(guān)節(jié)融合或者多發(fā)的骨骼畸形。因此推斷傳導性耳聾可能與造成指關(guān)節(jié)融合的基因有關(guān)。這個家族中的一些患者接受了手術(shù)，他們中的一部分人重獲了聽力。

1966年，F(xiàn)uhrmann等［3］報道了1個存在多發(fā)骨性連接畸形的家系。

1970年，Dubios［4］報道了1例7歲半的女孩患有多發(fā)骨骼畸形，他認為該患兒與1964年P(guān)earlman等報道的案例有相似之處。其癥狀包括:除拇指以外的指關(guān)節(jié)融合，指偏曲，足內(nèi)翻，跗骨廣泛融合，第2～4跖骨近端融合并同時與跗骨融合，腕骨融合，中、環(huán)指近端指節(jié)融合以及示、小指遠端指節(jié)融合。此外患兒還表現(xiàn)為輕度的反應遲鈍。Dubios建議將此類疾病命名為“Nievergelt-Pearlman綜合征”。

之后，很多學者相繼報道了與“Nievergelt-Pearlman綜合征”臨床特點不完全吻合的多發(fā)骨融合病例，直到1972年，Maroteaux等［5］將這些散在的報道總結(jié)成為一整個龐大的復雜的綜合征。首次使用了“多發(fā)性骨性連接”(Multiple Synostosis)這個術(shù)語，并從指間關(guān)節(jié)和腕骨的不同程度畸形譜中總結(jié)，發(fā)現(xiàn)導致該病的基因的不同表達可以產(chǎn)生大量不同的臨床表現(xiàn)，包括傳導性耳聾。

1975年，日本Murakami等［6］報道了2例女性患兒及其父親患有相同的遺傳性多發(fā)骨骼畸形伴傳導性耳聾，并繼續(xù)沿用了“Nievergelt-Pearlman綜合征”的診斷。而且，在對這3例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，他們除了表現(xiàn)出“Nievergelt-Pearlman綜合征”常見的癥狀，還共同患有因聽小骨融合導致的傳導性耳聾。此外，Murakami等［6］還對相關(guān)文獻進行了回顧，發(fā)現(xiàn)截止到1975年，世界范圍內(nèi)已見于文獻的關(guān)于“Nievergelt-Pearlman綜合征”的病例報道僅有10例，并對其進行了統(tǒng)計和總結(jié)。

1976年，Kassner等［7］報道了1個家族中的3代人均表現(xiàn)為相似的骨骼畸形(多種類型的近端指關(guān)節(jié)骨性連接，掌指關(guān)節(jié)骨性連接，腕骨/跗骨融合，包括橈骨頭脫位、肱橈融合在內(nèi)的肘關(guān)節(jié)畸形)。而PEARLMAN等［2］在1964年曾對這個家系中的前兩代母女進行過報道，并診斷為Nievergelt’s綜合征。Kassner等發(fā)現(xiàn)這個家族的3代人當中并沒有出現(xiàn)肢體中段發(fā)育不良這個Nievergelt’s綜合征的重要特征。而且，Nievergelt’s綜合征的臨床特征中并不包括指/趾關(guān)節(jié)融合。所以，他們認為該家族患“Nievergelt-Pearlman綜合征”的診斷并不成立。Kassner等［7］還指出，不應把Nievergelt報道的家族性遺傳病(不伴有指/趾關(guān)節(jié)融合的肢體中段發(fā)育不良患者)與Pearlman等報道的(不伴有肢體中段發(fā)育不良的指/趾關(guān)節(jié)融合患者)混為一談，并建議放棄使用“Nievergelt-Pearlman綜合征”這個醫(yī)學術(shù)語。Kassner等對家族遺傳性多發(fā)骨性連接的重新認識和定義，對該病的進一步研究產(chǎn)生了巨大的影響，世界各地相繼出現(xiàn)了很多相關(guān)的文獻報道。

1977年，Nixon［8］報道了1對父女同時患有近端指關(guān)節(jié)融合，腕骨、跗骨融合，第1掌/跖骨短小，肘關(guān)節(jié)融合或發(fā)育不良，傳導性耳聾，并診斷為“SYNS”，代替了以往的“Nievergelt-Pearlman綜合征”診斷。

1980年，Pedersen報道了1例2歲女孩患有多發(fā)骨性連接、聽力減退、身材矮小、生長發(fā)育遲滯，同時伴有重度智力障礙和顯著的面部畸形。而其面部畸形與在1972年報道的患者非常相似。類似的面部畸形可以追溯到 VESSELL［1］、Maroteaux［5］、Herrmann［9］、Lacheretz等［10］的報道。Pedersen等認為，不同的個體出現(xiàn)骨性連接的骨、關(guān)節(jié)的數(shù)量以及臨床可以觀察到的出現(xiàn)時間，存在較大的差異［11］。Maroteaux在1972年報道的2例患者亦患有不同程度的智力障礙。他認為多發(fā)骨性連接與單發(fā)指關(guān)節(jié)融合都屬于常染色體介導的顯性遺傳，臨床表現(xiàn)復雜多樣，近端指關(guān)節(jié)融合和(或)腕骨及跗骨融合較為多見，只有一小部分患者出現(xiàn)特征性面容，聽力減退和不同程度的智力障礙。但尚不能定論智力障礙與SYNS存在必然聯(lián)系［5］。

1980年，Toyoshi等報道了1例20歲日本女性患有嚴重的SYNS，其表現(xiàn)包括:雙側(cè)肱—尺—橈骨性連接、跟骰融合、跖—跗關(guān)節(jié)融合(中間3枚);指關(guān)節(jié)融合、多發(fā)椎體融合、顱縫早閉。Toyoshi等認為，患者合并的顱骨畸形在SYNS的相關(guān)文獻中鮮見報道，考慮可能為顯性遺傳基因突變造成。并指出，應注意與顱骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征相鑒別。同期，國內(nèi)也有文獻報道。1986年王芝山等報道了青海省一連續(xù)4代9例均罹患遺傳性多發(fā)性骨性連接的回族家系。該家系患者表現(xiàn)為肱—尺—橈骨性連接、指關(guān)節(jié)融合、跗骨融合等在內(nèi)的多發(fā)骨性連接，經(jīng)遺傳學研究，其家系符合常染色體顯性遺傳規(guī)律［12］。近年來，對于SYNS的研究主要集中在分子遺傳學領(lǐng)域，對SYNS的致病機理及致病基因有了更深入的了解。NOGGIN基因(NOG)［13］和生長分化因子5(GDF5)［14］被公認為是SYNS的兩個主要致病基因。但仍有新的致病基因及上述兩個基因的突變型被發(fā)現(xiàn)和報道。

2 SYNS的常見臨床表現(xiàn)

2.1 上肢畸形

2.1.1 指關(guān)節(jié)骨性連接 指關(guān)節(jié)骨性連接為SYNS的常見癥狀，呈進行性改變，多累及手指近端兩節(jié)指骨，伴有關(guān)節(jié)皮膚皺褶消失，手指遠節(jié)指骨及拇指受累較為少見［6］。受累關(guān)節(jié)屈曲受限導致患兒持物困難，但由于其他關(guān)節(jié)的代償作用，往往不影響正常生活。

2.1.2 指偏曲及短縮 部分患兒可見到指節(jié)末端向一側(cè)偏曲，多見于2～4指。指短縮畸形較為少見，可見于拇指［8］。

2.1.3 腕骨融合/腕骨掌骨骨性連接 腕骨融合是SYNS主要臨床表現(xiàn)之一，遠排腕骨(三角骨、豌豆骨、鉤狀骨、頭狀骨、大/小多角骨)常見受累融合，較少累及舟狀骨和月狀骨［6］。腕關(guān)節(jié)活動及功能大多正常。少數(shù)患者同時合并腕骨及掌骨融合。

2.1.4 肘關(guān)節(jié)融合 可表現(xiàn)為肱—橈/尺—橈/肱—尺—橈骨性連接，伴有或不伴有橈骨頭脫位?；颊咧獠拷┲?，部分患者出現(xiàn)肘外翻、肘內(nèi)翻畸形［12］。

2.2 下肢畸形

2.2.1 趾關(guān)節(jié)骨性連接 趾關(guān)節(jié)骨性連接較為常見，跖骨間亦可受累，且累及第5趾較為常見［6］。

2.2.2 跗骨融合/跖—跗骨骨性連接 多塊跗骨融合較為常見，在極少數(shù)病例中，甚至可以見到跗骨融合成1枚畸形骨，而跗—跖骨及跖骨間關(guān)節(jié)亦常見受累。上述骨關(guān)節(jié)受累可導致距下關(guān)節(jié)及跗—跖骨間關(guān)節(jié)活動受限。由于患者足部常表現(xiàn)為內(nèi)翻畸形，同時伴有足底承重平面的改變(3點足底平面承重—足外側(cè)緣承重)，第1跖骨常不能起到承重作用。這會導致患者在長時間站立或行走后出現(xiàn)疼痛，給其生活帶來較大不便。X線下可見跗骨廣泛融合患者踝關(guān)節(jié)呈“球窩狀”，它能夠部分代償跗骨融合造成的踝關(guān)節(jié)活動受限。

2.3 聽力減退 系因聽小骨骨性連接致傳導性耳聾［1，5，6，8，11］，聽力減退常于2～3歲開始出現(xiàn)，在兒童期逐漸加重。較為常見。

2.4 異常面容 可表現(xiàn)為:前額低發(fā)際，鼻根寬大扁平、鼻尖呈鳥嘴樣、鼻翼發(fā)育不良、短人中、上唇菲薄伴小口畸形［11］。

2.5 椎體融合 部分患者可表現(xiàn)為多發(fā)椎體骨性連接，脊柱僵直，椎體活動度受限。

2.6 顱縫早閉 鮮見報道，但應注意與顱骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征鑒別。

2.7 生長發(fā)育遲滯及智力障礙 鮮見報道，與SYNS有無必然聯(lián)系尚無定論［11］。

3 分子遺傳學研究現(xiàn)狀

隨著近代遺傳學與基因定位技術(shù)的發(fā)展，我們對SYNS的認識不斷深入。通過對致病基因的研究，SYNS被分為兩型，即SYNS1型和SYNS2型，其中，SYNS1型患者的臨床癥狀相對嚴重，常伴有聽力障礙;SYNS2型患者的臨床癥狀較輕，脊柱關(guān)節(jié)及聽小骨一般不受累。兩種類型的SYNS都表現(xiàn)為生后逐漸出現(xiàn)及加重的骨性連接畸形，病變可以累及指/趾間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、頸椎或腰椎等。部分患者可出現(xiàn)面部畸形［1，5，9，10，11］，伴有傳導性耳聾［1，5，6，8，11］。分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，SYNS1型和SYNS2型的致病基因分別為NOG基因［13］和生長分化因子5基因［14］，但因上述基因突變引發(fā)SYNS的致病機制尚不完全明確。臨床表現(xiàn)與SYNS1型類似的近端指(趾)關(guān)節(jié)融合癥(SYM1)、跗骨—腕骨聯(lián)合綜合征(TCC)、鐙骨強直癥等也被發(fā)現(xiàn)系NOG基因突變所致，而GDF5基因突變還可引起C型短指、軟骨發(fā)育不全以及SYM1等畸形［14］。此外，我國分子遺傳學家們研究發(fā)現(xiàn)，SYNS還存在第3種遺傳異質(zhì)性，其由FGF9基因突變導致，并將其命名為“新型SYNS(SYNS3型)”。

4 未來臨床研究方向

SYNS發(fā)病率低，伴發(fā)多部位復雜畸形，治療困難，近些年國內(nèi)外的研究熱點集中在該疾病的分子遺傳學層面，很少有臨床醫(yī)生涉足。但由于其為常染色體顯性遺傳，可呈現(xiàn)家族性群體發(fā)病特征，多發(fā)畸形，患者生活自理困難。我們在未來的臨床工作中，應當進一步探討、研究給予患者相應的治療，矯治畸形，提高其生活質(zhì)量和自理能力。

5 關(guān)于中文譯名的探討

1972年Maroteaux等最先提出并使用了“Multiple Synostosis”這個術(shù)語［5］，后眾多學者相繼報道了相關(guān)病例，并沿用了“Multiple Synostosis Syndrome”的診斷［7～10］。國內(nèi)對該病的研究主要來自于遺傳學領(lǐng)域的專家，并將該種疾病譯名為“多發(fā)性骨性連接綜合征”。臨床醫(yī)生對該病認識較少，結(jié)合其臨床表現(xiàn)及臨床醫(yī)生工作習慣，我們認為可否將其譯為“多發(fā)性骨融合綜合征”，這樣臨床醫(yī)生在遇到相應的患者時能夠更準確的予以診斷，并能夠在搜索相關(guān)文獻時獲取更多的相關(guān)信息，便于臨床醫(yī)生直觀的關(guān)注、了解及認識該疾病。

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