紀(jì) 微,李 彤,丁 欣,仝志強(qiáng),何春宇,薛海燕,張曉靜綜述,朱文赫審校
(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院:1.護(hù)理學(xué)院,2.檢驗(yàn)系,3.生化教研室,吉林 吉林 132013)
·綜 述·
微波對(duì)腫瘤治療的研究進(jìn)展
Developmentofstudyonmicrowaveforthetreatmentoftumor
紀(jì) 微1,李 彤2,丁 欣2,仝志強(qiáng)2,何春宇2,薛海燕2,張曉靜2綜述,朱文赫3*審校
(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院:1.護(hù)理學(xué)院,2.檢驗(yàn)系,3.生化教研室,吉林 吉林 132013)
近年來隨著微波技術(shù)的迅速推廣,微波對(duì)生物體的影響研究日益受到關(guān)注,尤其在腫瘤治療方面的探究已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重點(diǎn)研究項(xiàng)目之一。目前從微波治療腫瘤的探究可知,其熱效應(yīng)能更有效的改變癌細(xì)胞微環(huán)境,增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能,達(dá)到治療腫瘤的目的。本文就微波治療腫瘤的原理、現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向做一綜述。
微波;腫瘤治療
隨著物理醫(yī)學(xué)工程技術(shù)在腫瘤治療中應(yīng)用的日益廣泛,微波作為一種特殊的局部透熱治療手段已引起人們的關(guān)注。通過微波輻射可使含水量豐富、微血管交換能力差、營(yíng)養(yǎng)缺乏、慢性缺氧及低pH值特點(diǎn)的腫瘤組織在極短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生局部高溫,升高的溫度不足以破壞正常的機(jī)體組織,但對(duì)一些病變組織卻能起到殺滅作用。微波還可以阻止細(xì)胞損傷后的修復(fù),導(dǎo)致腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管修復(fù)能力下降,抑制腫瘤血管的形成。針對(duì)微波對(duì)機(jī)體的這種作用機(jī)制,許多研究人員進(jìn)行微波在腫瘤治療方面影響的探究并取得一定進(jìn)展,因此就微波現(xiàn)階段的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
微波是一種頻率為300 MHz~300 GHz、波長(zhǎng)為1 mm~1 m范圍的高頻電磁波,臨床上常用的微波頻率為450 MHz、915 MHz、2450MHz[1]。由于微波應(yīng)用于腫瘤治療的療效好,無毒副作用,無創(chuàng)傷,無痛苦,已成為繼手術(shù)、化療、放療和生物療法后的另一種腫瘤治療方法。
目前從微波對(duì)腫瘤治療的研究中發(fā)現(xiàn),微波可以選擇性的殺傷腫瘤組織,即通過干擾腫瘤增殖程序及生長(zhǎng)代謝過程激發(fā)腫瘤細(xì)胞走向自發(fā)凋亡的死亡之路。另外,通過加熱使腫瘤的血流量增加,使腫瘤中心的乏氧細(xì)胞進(jìn)一步氧合,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。同時(shí)微波與放療、化療聯(lián)合應(yīng)用可以提高治療效果,減輕毒副作用,還可以加快新陳代謝、促進(jìn)水腫吸收、傷口愈合、消炎止痛,使蛋白質(zhì)變性、凝固、壞死。因腫瘤具有惡性度高的特點(diǎn),手術(shù)治療僅能局部切除,且術(shù)后并發(fā)癥和病死率高。而微波治療腫瘤具有副作用小、療效顯著等優(yōu)點(diǎn),因此探究微波治療腫瘤具有廣闊的發(fā)展前景。
近年來由于分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,微波抗腫瘤的研究已進(jìn)入一個(gè)新的水平。臨床上應(yīng)用微波的治療方式為:微波理療、微波熱療和微波凝固術(shù),根據(jù)微波對(duì)機(jī)體的生物學(xué)效應(yīng)可分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)兩種。目前微波在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用主要為微波的熱效應(yīng),微波對(duì)生物體的非熱效應(yīng)的研究還處于探索階段,其對(duì)生物體的非熱效應(yīng)機(jī)制目前還存在眾多爭(zhēng)議。
微波的非熱效應(yīng)是給予低劑量的微波輻射,使受輻射部位溫度升高或輕微升高。微波對(duì)生物體作用的非熱效應(yīng)機(jī)制目前還存在眾多爭(zhēng)議,特別是有關(guān)微波對(duì)機(jī)體免疫功能影響的非熱效應(yīng)機(jī)制目前尚無一致的結(jié)論[2-5]。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,微波非熱效應(yīng)確實(shí)能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響,包括誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡,活性氧水平的升高致使體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡[6-9]等。馬瓊[10]等應(yīng)用大鼠長(zhǎng)期低劑量微波輻照模型,較系統(tǒng)地觀察微波輻照對(duì)大鼠免疫系統(tǒng)的影響,以探討微波誘發(fā)的非熱效應(yīng)作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中按照微波輻照平均功率密度隨機(jī)分為0(對(duì)照)、2.5、5、10 mW/cm2等4組,每天輻射6 min,每周5 d,連續(xù)輻射1個(gè)月。于輻照14 d后活殺大鼠取材,進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)。以及連續(xù)輻照1個(gè)月后的第1、30、60、180天活殺大鼠取材,進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)。采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀進(jìn)行外周血細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù),流式細(xì)胞儀檢測(cè)胸腺組織中的活性氧自由基(ROS)水平,以及大鼠外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群和CD45RA+B細(xì)胞亞群的變化。實(shí)驗(yàn)證實(shí)大鼠經(jīng)長(zhǎng)期低劑量微波輻射后,免疫功能在早期改變不明顯,晚期損傷較明顯,外周血WBC和CD45RA+B淋巴細(xì)胞在輻照后180 d明顯減少,表明微波對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響。盧恩勇[11]探討低功率微波影響K562細(xì)胞活力的機(jī)制,將兩種頻率的低功率微波作用于K562細(xì)胞,測(cè)定細(xì)胞存活率,監(jiān)測(cè)聯(lián)苯胺染色、其他組織化學(xué)染色情況及光鏡下觀察形態(tài)。實(shí)驗(yàn)中分組為0、15、30、45、60、75、90 min組共7組。結(jié)果與對(duì)照組相比,二種頻率的低功率微波輻射15 min、75 min 和90 min 組,K562細(xì)胞活性降低,各組的光鏡下形態(tài)和相應(yīng)的組織化學(xué)染色無明顯差別。表明低功率微波輻射對(duì)K562細(xì)胞有抑制增殖的作用。
微波治療腫瘤是由其熱效應(yīng)提高全身或腫瘤組織局部的溫度,利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)治療惡性腫瘤。目前應(yīng)用微波熱效應(yīng)治療腫瘤的主要技術(shù)有:微波熱療、超聲引導(dǎo)下微波消融、微波凝固、高功率微波治療(HPM)、微波熱凝經(jīng)皮介入治療癌癥(PMCT)和微波聯(lián)合放、化療治療腫瘤等。
3.1微波熱療
微波熱療是指給予較大劑量的微波輻射,使受輻射部位溫度引起較大的升高,升高的溫度不足以破壞正常的機(jī)體組織,但對(duì)一些病變組織卻能起到殺滅作用,臨床上主要用來殺滅腫瘤組織[12]。1909年Schmidt首先提出局部加熱能使組織對(duì)放射線更敏感,1936年Denier首次使用微波進(jìn)行熱療。但隨著20世紀(jì)中葉X線治療及化學(xué)治療的相繼問世,人們的注意力逐漸移向放療、化療,加上加溫方法和設(shè)備的限制,使腫瘤熱療的早期發(fā)展階段近乎停滯。直到20世紀(jì)70年代以后,基于熱物理、熱生化等學(xué)科研究的快速進(jìn)展,腫瘤熱療才有了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。近年的研究發(fā)現(xiàn):微波具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、降低細(xì)胞存活率的功能。為探究其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制,駱文靜、王文亮等通過觀察2 450 MHz微波對(duì)人肝癌細(xì)胞p27 mRNA表達(dá)的影響,研究微波輻射劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系、抑制肝癌細(xì)胞存活的分子機(jī)制。試驗(yàn)中將轉(zhuǎn)染p27基因的人肝癌細(xì)胞按微波輻照強(qiáng)度不同分為:對(duì)照組、100 W/m2、200 W/m2和300 W/m2四組,分別于微波屏蔽室內(nèi)輻照1 h后用四唑鹽比色試驗(yàn)(MTT)檢測(cè)微波對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用;同時(shí)用RT-PCR方法檢測(cè)肝癌細(xì)胞中p27 mRNA的表達(dá),并進(jìn)行灰度掃描后計(jì)算RNA的表達(dá)指數(shù)。結(jié)果顯示微波輻照1 h 300 W/m2對(duì)肝癌細(xì)胞存活有明顯的抑制作用(可以上調(diào)肝癌細(xì)胞中p27 mRNA的表達(dá)),即呈劑量-效應(yīng)關(guān)系[13]。馬敬等通過探討微波輻照對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的影響等得出:微波輻照可致癌細(xì)胞MDA含量明顯增高,SOD活性降低[14]。
3.2微波凝固
微波凝固是指利用輻射天線直接接觸機(jī)體組織,使含水量豐富、微血管交換能力差的癌組織在極短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生局部高溫,使腫瘤組織凝固、變性、壞死,達(dá)到原位滅活或局部根治的目的,并克服了無水酒精等注射需反復(fù)多次的缺點(diǎn)。1917年,Tabuse等研制出世界首臺(tái)微波凝固治療儀,是以輔助外科手術(shù)方式出現(xiàn)的,主要用于止血和組織切割,也用于治療小腫瘤,但治療效果受限。經(jīng)過多年的探索研究微波凝固在腫瘤的治療上已取得顯著療效。李懷奇、邢樹忠等人利用微波固化治療SD大鼠頜下腺鱗癌,觀察其對(duì)腫瘤的治療效果。實(shí)驗(yàn)中利用SD 大鼠通過頜下腺分次注射4%二甲基苯丙蒽(DMBA)的藥物誘癌方法建立鱗癌動(dòng)物模型,篩選荷瘤大鼠為研究對(duì)象分組;將微波功率分別設(shè)定為30 W、40 W、60 W,作用時(shí)間分別為3 min、5 min、6 min,通過微波固化方式對(duì)腫瘤進(jìn)行治療,觀察不同組合方式對(duì)組織凝固范圍、腫瘤變化過程及動(dòng)物生存時(shí)間等的影響。經(jīng)過組織學(xué)觀察和療效觀察后結(jié)果顯示:治療后,腫瘤的生長(zhǎng)受到明顯抑制,甚至腫瘤消失,達(dá)到了原位消滅腫瘤的目的,動(dòng)物平均生存時(shí)間延長(zhǎng),生存質(zhì)量明顯改善[15]。許爾屹[16]等采用頻率2 450 MHz微波治療機(jī),超聲引導(dǎo)下對(duì)30例肝癌患者進(jìn)行治療,治療中微波功率60 W每次60 s,病灶3 cm以下2~5次、3 cm以上反復(fù)多次,直至完全凝固壞死。結(jié)果顯示壞死率顯效46.6%(14例),有效93%(28例)。縮小率有效21例(70%),腫瘤局部得以良好控制。但在治療中發(fā)現(xiàn)部分病人有局部灼熱感或疼痛,及血壓波動(dòng)等,且因穿刺針較粗(14G),國(guó)外也有報(bào)告少數(shù)病人有拔針后出血等值得注意,須加以克服改進(jìn)。
3.3微波消融
微波消融原理是在病變組織內(nèi)導(dǎo)入天線,經(jīng)微波輻射后,可使組織中帶電離子和水分子振蕩產(chǎn)生高熱,局部組織因受熱引起溫度升高,可在局部產(chǎn)生由中心向外周遞減的均勻分布的溫度場(chǎng),中心溫度可達(dá)145 ℃以上,而當(dāng)組織達(dá)到一定溫度(45 ℃),細(xì)胞中的蛋白質(zhì)即發(fā)生凝固性壞死,從而引起組織凝固壞死,將腫瘤組織殺滅。微波消融術(shù)治療腫瘤就是利用熱度效應(yīng),對(duì)腫瘤患者進(jìn)行局部加溫治療。因腫瘤組織的耐熱性下降,可選擇性損傷腫瘤組織,產(chǎn)生徹底的凝固性壞死,同時(shí)可使腫瘤周圍血管組織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶。使之不能繼續(xù)向腫瘤供血并有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。Wolf[18]等報(bào)道CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融治療50例82個(gè)轉(zhuǎn)移性肺癌,平均隨訪10個(gè)月、腫瘤直徑>3 cm的患者,26%微波消融部位有腫瘤殘余,22%的患者有腫瘤復(fù)發(fā),1年局部控制率為67%,第1次復(fù)發(fā)時(shí)間平均為16.2個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線:消融1年存活率為65%,2年為55%,3年為45%。腫瘤特異死亡:1年存活率為83%,2年為73%,3年為61%,與腫瘤大小及有無腫瘤殘留無明顯關(guān)系。空洞形成(治療腫瘤43%有空洞)與降低腫瘤特異死亡有關(guān)。Wasser等[19]認(rèn)為肺癌微波消融治療的主要理論優(yōu)點(diǎn)包括腫瘤內(nèi)連續(xù)的高溫、較大的消融體積、治療時(shí)間的縮短和改良的熱傳導(dǎo)元件優(yōu)于當(dāng)前的熱消融技術(shù)。于杰[20]等對(duì)263例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行經(jīng)皮微波消融治療。近胃腸道組對(duì)無手術(shù)切除史患者腫瘤邊緣溫度控制在最高54~60 ℃,對(duì)有手術(shù)切除史患者邊緣溫度控制在最高50 ℃,對(duì)該組62個(gè)病灶近胃腸道邊緣腫瘤組織內(nèi)注射無水乙醇治療。用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間均值比較,用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行非參數(shù)分析,用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行率的比較,用Kaplan-Meier法繪制局部腫瘤進(jìn)展曲線,用Log-Rank檢驗(yàn)分析兩組不同隨訪時(shí)間局部腫瘤進(jìn)展率之間的差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后近胃腸道組96個(gè)腫瘤(95%)及對(duì)照組208個(gè)腫瘤(95.4%)獲得完全消融。所有腫瘤局部進(jìn)展均發(fā)生在術(shù)后12個(gè)月內(nèi),近胃腸道組與對(duì)照組第6個(gè)月局部腫瘤進(jìn)展率分別為6.9%、7.3%,第12個(gè)月分別為11.9%、8.3%。兩組均無并發(fā)癥發(fā)生,無胃腸道及膽道損傷發(fā)生,結(jié)果表明在嚴(yán)格溫度監(jiān)測(cè)下,微波消融聯(lián)合無水乙醇注射可以安全治療鄰近胃腸道肝細(xì)胞癌并取得較好的完全消融效果。
3.4微波聯(lián)合放、化療治療腫瘤
由于瘤體內(nèi)的乏氧代謝使腫瘤內(nèi)呈酸性環(huán)境,而腫瘤細(xì)胞在酸性環(huán)境下對(duì)熱的敏感性高。腫瘤細(xì)胞周期中對(duì)放射線不敏感的S期細(xì)胞,對(duì)熱的敏感性高。所以目前臨床上,多采用微波聯(lián)合放療、化療治療腫瘤。為觀察放療配合微波熱療對(duì)頸部已固定的轉(zhuǎn)移性癌的治療效果。西安交通大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科宋玲琴、王西京等,對(duì)患有晚期惡性腫瘤的患者進(jìn)行微波治療與化療的對(duì)比研究。病灶按WHO 規(guī)定的實(shí)體腫瘤的近期療效的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),完全緩解(CR):可見病灶完全消失,維持4 周以上;部分緩解(PR):腫塊縮小50%以上,維持4周以上;穩(wěn)定(SD):腫塊縮小50%以下,增大不到25%,維持4周以上;進(jìn)展(PD):腫塊增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。實(shí)驗(yàn)中,熱、化療組有效率(CR+PR)50.0%(13/26),化療組有效率(CR+PR)22.2%(6/27),兩組有效率有顯著性差異(P<0.05)。這表明,微波熱療與化療聯(lián)合,能提高腫瘤的治療效果,能增強(qiáng)化療的療效[21]。陳軍[22]等對(duì)105例來源于頭頸部腫瘤、食管癌及肺癌出現(xiàn)的頸部已固定的轉(zhuǎn)移性癌,用微波熱療+放療(觀察組55例)及單純放療(對(duì)照組50例)的方法,進(jìn)行療效對(duì)比觀察。在治療結(jié)束時(shí)觀察組完全消退38例(69.1%),單放組為13例(26.0%)。隨訪結(jié)束時(shí)觀察組完全消退47例(85.4%),單放組為30例(60.0%)。結(jié)果表明:微波熱療聯(lián)合放療對(duì)治療頸部已固定的轉(zhuǎn)移性癌療效良好,對(duì)無法行手術(shù)切除的病變是一種較好的治療手段。
由于分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,對(duì)微波抗腫瘤的研究已進(jìn)入一個(gè)新的水平,但微波在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用主要為微波的熱效應(yīng),微波對(duì)生物體非熱效應(yīng)的研究還處于探索階段,其對(duì)生物體的非熱效應(yīng)機(jī)制目前還存在眾多爭(zhēng)議。因此微波對(duì)生物體非熱效應(yīng)機(jī)制的研究將越來越得到醫(yī)療工作者的重視,清楚微波對(duì)生物體的非熱效應(yīng)機(jī)制,也將為深入研究微波對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)及臨床應(yīng)用提供了新的證據(jù)和視角。
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1673-2995(2012)01-0042-04
吉林醫(yī)藥學(xué)院大學(xué)生科研基金資助項(xiàng)目(吉醫(yī)科字[2011]12號(hào)).
紀(jì) 微(1989-),女(漢族),在讀本科.
朱文赫(1984-),男(漢族),講師,博士.
R738.1
A
2011-11-06)