王翠秀，其木格，李靜

（1 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050； 2 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科）

原發(fā)性血小板增多癥屬于慢性骨髓增殖性疾病，特征為血小板持續(xù)性明顯增多、骨髓巨核細(xì)胞過度增殖，臨床表現(xiàn)為出血傾向及血栓形成。妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥臨床上較為少見，該病在妊娠晚期可引起胎盤早剝、胎盤梗死、產(chǎn)后出血等嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥，給妊娠和分娩帶來嚴(yán)重影響。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識及診治水平，現(xiàn)將我院收治的1例妊娠并發(fā)血小板增多癥病人的臨床資料報告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的診斷、治療進(jìn)行了初步的探討。

1 臨床資料

病人，34歲，孕1產(chǎn)0，孕36＋2周。因發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑1周，首次產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)升高入院。既往體健，無自覺不適，無牙齦出血及鼻出血。身體檢查見四肢軀干部彌漫斑片狀紫色瘀斑，無其他異常。血常規(guī)：白細(xì)胞10.96×109／L，紅細(xì)胞4.07×1012／L，血紅蛋白115 g／L，血小板計數(shù)1 117×109／L。凝血功能檢測：凝血酶原時間16.8 s，纖維蛋白原2.45 g／L，D－二聚體0.40 mg／L，3P陰性。未行Ph染色體及ber／abl融合基因檢測。尿常規(guī)及肝腎功能等相關(guān)檢查基本正常。彩色多普勒超聲檢查提示：胎盤功能Ⅱ級，羊水量正常，胎兒發(fā)育與孕周相符，肝脾未見明顯異常。急請血液科及皮膚科會診，基本排除皮膚病，血液科建議行骨髓穿刺進(jìn)一步明確診斷。擬診為妊娠晚期并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥。病人入院后給予吸氧、密切監(jiān)護胎心、監(jiān)測胎盤功能及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況，并積極完善相關(guān)檢查。骨髓穿刺報告提示：血小板增多癥。予以輸注丹參、維生素C改善微循環(huán)，同時密切注意孕婦血壓、尿蛋白變化及全身微循環(huán)、妊娠期皮膚黏膜出血情況。與家屬溝通并征得同意后行羥基脲小劑量（1 g／d）化療5 d，治療期間輔以水化，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能。病人無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，血小板下降理想，皮膚瘀斑漸消失。逐漸減量停用羥基脲。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.86×109／L，血小板計數(shù)188×109／L。予欣粒生升高白細(xì)胞治療。孕39周剖宮產(chǎn)分娩一男活嬰，體質(zhì)量4 200 g，Apgar評分9～10分；術(shù)中出血約400 mL。術(shù)后血小板計數(shù)126×109／L。新生兒多次檢查白細(xì)胞、血小板及肝腎功能均正常。病人于術(shù)后第7天出院。產(chǎn)后42 d復(fù)查，病人血小板計數(shù)為2 412×109／L，于血液科進(jìn)行口服羥基脲治療，血小板計數(shù)穩(wěn)定于（400～800）×109／L，無自發(fā)性出血。新生兒復(fù)查血小板數(shù)正常。

2 討 論

2.1 妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的診斷

原發(fā)性血小板增多癥是一種較為少見的血液系統(tǒng)疾病，屬于克隆性多能干細(xì)胞疾病?，F(xiàn)認(rèn)為是由于骨髓干細(xì)胞的缺陷導(dǎo)致巨核細(xì)胞自主性增生、血小板異常增多，常有微循環(huán)障礙及血栓、出血等并發(fā)癥。臨床可表現(xiàn)為血栓栓塞、出血、頭痛、昏厥、不典型胸痛、肢體末梢和視覺感覺異常及紅斑性肢痛病等，約50%的病人也可無任何癥狀［1］。目前，該病尚無直接確診的方法。參照文獻(xiàn)［2］，本例病人妊娠期首次檢查發(fā)現(xiàn)血小板增多達(dá)1 117×109／L，其他血液指標(biāo)無異常，除外引起血小板反應(yīng)性增多的其他因素，并根據(jù)骨髓穿刺報告而確定診斷。

2.2 妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的治療

妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥治療尚無足夠的臨床經(jīng)驗，但孕期治療是有益的。在孕期、產(chǎn)時積極干預(yù)、治療，可使孕婦安全度過妊娠期和分娩期，保證母兒安全。目前該病病因不明，治療主要針對血栓性靜脈炎、血栓形成、出血傾向及胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期等母兒并發(fā)癥［3－5］，給予改善微循環(huán)、防治血栓形成及出血治療，同時監(jiān)測胎盤功能及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況；藥物治療要權(quán)衡利弊，兼顧藥物對母兒影響。

2.2.1 血小板單采術(shù) 血小板單采術(shù)是常規(guī)藥物治療嚴(yán)重血小板增多癥的重要輔助手段，適用于嚴(yán)重血小板增多癥（血小板＞1 000×109／L），臨床藥物治療欠佳者；僅在胎兒宮內(nèi)低氧時作為短暫急性期治療措施。由于血小板單采術(shù)僅使血小板數(shù)暫時下降，療效持續(xù)時間短，易“反彈”，因此不適用于常規(guī)治療。考慮到該病人有出血傾向，經(jīng)腎靜脈血小板單采術(shù)具有創(chuàng)傷性以及可能發(fā)生出血風(fēng)險［6］，經(jīng)血液科專家會診后，詳細(xì)與家屬溝通，首選口服羥基脲短期小劑量化療，必要時行血小板單采術(shù)。

2.2.2 血小板聚集抑制劑 國外文獻(xiàn)報道，口服小劑量阿斯匹林可預(yù)防妊娠并發(fā)血小板增多癥病人的妊娠并發(fā)癥［4］。文獻(xiàn)研究亦顯示，阿斯匹林對妊娠有保護作用，但有出血傾向者禁用［3］。本例病人有明顯出血傾向故未應(yīng)用。

2.2.3 干擾素 干擾素為基因重組細(xì)胞因子，已有研究證實其是原發(fā)性血小板增多癥長期治療的有效制劑，其能抑制祖細(xì)胞增生，同時拮抗血小板衍生生長因子而抑制巨核細(xì)胞生成；其嚴(yán)重的慢性副作用有疲乏、精力減退及精神、神經(jīng)癥狀，可使20%病人終止治療。迄今尚未發(fā)現(xiàn)其對人類有致畸作用。然而，由于其具有抗增殖作用，在妊娠并發(fā)血小板增多癥時應(yīng)慎用?？紤]該病人處于晚孕階段，胎兒生長發(fā)育、組織細(xì)胞增殖活躍，且干擾素治療療程長、顯效慢，故未予以首選。

2.2.4 細(xì)胞抑制劑 羥基脲是作用于細(xì)胞周期S期的特異性抗惡性腫瘤藥物，為治療原發(fā)性血小板增多癥一線臨床藥物［7］。長久以來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其雖能有效地減少血小板數(shù)及其并發(fā)癥，但由于具有致畸胎可能性而不宜妊娠早期應(yīng)用。但國外曾有妊娠早期應(yīng)用羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥并妊娠足月成功分娩的報道［8］；國內(nèi)亦有學(xué)者認(rèn)為妊娠中晚期進(jìn)行化療對胎兒影響小，如孕婦無嚴(yán)重并發(fā)癥，一般可足月分娩且有良好的結(jié)局，羥基脲盡量避免妊娠早期應(yīng)用［9－10］。基于此，經(jīng)慎重與血液科專家討論、詳細(xì)與病人及家屬溝通并征得同意后，對病人行羥基脲小劑量短期化療（0.5～2.0 g／d）。因羥基脲的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制，其骨髓抑制為劑量限制性毒性，可致白細(xì)胞減少，為保證臨床應(yīng)用安全性，本文病人用藥采取小劑量并于用藥過程中密切監(jiān)測血常規(guī)。此外，由于羥基脲在體內(nèi)代謝為尿素由尿液排除，為減少體內(nèi)蓄積，服用同時給予2 000 mL靜脈液體水化，以增加尿量及尿酸的排泄，最大限度減少藥物體內(nèi)蓄積，進(jìn)而減少對胎兒的損害；而且水化同時可以稀釋血小板濃度減少血小板聚集。本例病人應(yīng)用該方法治療取得了良好效果，治療過程中復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.86×109／L，血小板計數(shù)188×109／L；凝血功能、肝腎功能正常，輕度骨髓抑制，給予欣粒生升高白細(xì)胞，于孕39周剖宮產(chǎn)分娩一男活嬰，外觀無畸形，無產(chǎn)時、產(chǎn)后出血，無胎兒生長受限、胎盤早剝等并發(fā)癥發(fā)生。新生兒多次檢查白細(xì)胞、血小板及肝腎功能均正常。本例病人妊娠結(jié)局良好，提示對妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥妊娠晚期有明顯出血傾向病人，不適宜采用血小板單采方法治療，短期小劑量口服羥基脲可能為一種有效的治療方案，但仍需要大量臨床研究進(jìn)一步證實其母嬰安全性。

妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥發(fā)病率低，但針對其突出的出血及血栓形成傾向，及妊娠期間易發(fā)生妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)、胎兒生長受限及胎死宮內(nèi)等妊娠并發(fā)癥，孕期需與血液科等相關(guān)科室協(xié)作，并經(jīng)過嚴(yán)密有序的孕期監(jiān)測及管理，及時恰當(dāng)終止妊娠，多數(shù)能夠獲得良好結(jié)局［9］。

［1］TEFFERI A.Recent pr ogress in the par hogenesis and manage ment of essential thr o mbocyt hemia［J］.Leuk Res，2001，25：369－377.

［2］BRIERE J，GUIL MIN F.Management of essential thr ombocyt hemia［J］.At hol Biol，2001，49：178－183.

［3］VANTROYEN B，VANST MALEN D.Manage ment of essential thro mbocyt haemia during pregnancy with aspirin，interferon alpha－2a and no treatment.A co mparative analysis of the literat ure［J］.Acta Haematol，2002，107：158－169.

［4］NIITTYVUOPIO R，JUVONEN E，KAAJA R，et al.Pregnancy in essential thro mbocyt hemia：experience with 40 pregnancies［J］.Eur J Haemat ol，2004，73：431－436.

［5］陳夢捷，梁梅英.妊娠合并血小板增多癥4例臨床分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（6）：445－446.

［6］EI－SHA WARB S A，MARQARA R A，TREW G H，et al.Thrombocythaemia and hemoperitoneu m after transvaginal oocyte retrieval for in vitro fertilization［J］.Fer til Steril，2004，82（3）：735－737.

［7］李榮，王凌云.原發(fā)性血小板增多癥16例分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2011，11（7）：1732.

［8］CINKOTAI K I，WOOD P，DONNAI P，et al.Pregnancy after treatment with hydroxyurea in a patient with pri mary thrombocythaemia and a history of recurrent abortion［J］.Clin Pathol，1994，47：769－770.

［9］白月婷，張超，王建六，等.妊娠合并慢性骨髓增殖性疾病11例臨床分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（12）：896－899.

［10］游可理，韓鳳珍.妊娠合并白血病11例臨床分析［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2009，30（6）：953－955.