沈海源 陸明 李宇杰

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FDA修改非那雄胺安全性標(biāo)簽

2012年4月11日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）宣布，已修改商品名為保法止和保列治的非那雄胺的標(biāo)簽。這些修改詳細(xì)描述了可能與使用這些藥品有關(guān)的一系列性不良事件，其中有一些可能在停藥后仍會(huì)繼續(xù)發(fā)生。

新標(biāo)簽中包括以下修改：

保法止的新標(biāo)簽中加入了性欲異常、射精異常和性高潮異常，這些異常在停藥后仍持續(xù)存在。

保列治的新標(biāo)簽中加入了性欲下降，該異常在停藥后仍持續(xù)存在。

保法止和保列治的新標(biāo)簽中均加入了對(duì)男性不育和（或）精子質(zhì)量低下相關(guān)報(bào)告的描述，這些異常在停藥后消失或有所改善。

說(shuō)到疾病用藥的對(duì)應(yīng)性，慢性病患者大多知道一些。比如，阿司匹林之于心血管病、二甲雙胍之于糖尿病，而說(shuō)到前列腺增生，就不得不提非那雄胺（商品名：保列治或保法止）了。非那雄胺是治療前列腺增生的主要藥物，其使用度和重要性，與阿司匹林、二甲雙胍在各自領(lǐng)域中幾乎可以相提并論。

鑒于非那雄胺與前列腺的密切關(guān)系，以及它在治療前列腺病上舉足輕重的作用，我們有必要先介紹一下前列腺及其相應(yīng)疾病的基本知識(shí)。

前列腺與前列腺病

前列腺是男性最大的附屬性腺，能分泌多種活性物質(zhì)，其分泌的前列腺液（含抗癌物質(zhì)等）是人體精液的重要成分，對(duì)精子正常的功能具有重要作用，同時(shí)具有運(yùn)輸功能；前列腺實(shí)質(zhì)內(nèi)有尿道和兩條射精管穿過(guò)，尿液、精液由前列腺控制經(jīng)此排出體外。

前列腺如增生腫大，會(huì)壓迫尿道引起狹窄，出現(xiàn)小便困難、殘余尿（小便解不出的膀胱尿）量逐漸增多，反復(fù)發(fā)生尿潴留，并發(fā)尿路感染、尿路結(jié)石、膀胱憩室、膀胱尿經(jīng)輸尿管反流導(dǎo)致腎積水（多為雙側(cè)性），破環(huán)腎功能，導(dǎo)致慢性腎功能衰竭和尿毒癥進(jìn)行性加重，威脅生命安全。下列男性尤其容易患前列腺疾?。海?）性生活不規(guī)律、通宵熬夜或倒班工作等生活不規(guī)律者。（2）有嗜煙嗜酒等不良飲食習(xí)慣者。（3）久坐少活動(dòng)者。

前列腺炎、前列腺增生、前列腺結(jié)石和前列腺癌等都是男性常見的前列腺疾病，嚴(yán)重影響男性健康，主要表現(xiàn)為：（1）嚴(yán)重者可能會(huì)影響性功能，導(dǎo)致陽(yáng)痿早泄；（2）長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)炎可能影響生育；（3）前列腺患病時(shí)易引起增生和癌變；（4）前列腺炎癥反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)；（5）前列腺炎如不及時(shí)治療，極易伴發(fā)尿路感染，最終導(dǎo)致腎功能損害；（6）極易通過(guò)密切接觸傳染給配偶，引起配偶的泌尿生殖系統(tǒng)炎癥。

兒童時(shí)期，前列腺很小，到青春期發(fā)育逐漸成熟，前列腺也長(zhǎng)到正常大小，而到45歲以后，前列腺一般又會(huì)開始增大。前列腺內(nèi)含有豐富的5α-還原酶，可將睪酮（主要由男性睪丸或女性卵巢分泌的激素，腎上腺亦會(huì)少量分泌，具有維持肌肉強(qiáng)度和質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度和強(qiáng)度、提神及提升體能等作用）轉(zhuǎn)化為更有生理活性的雙氫睪酮（它是人體內(nèi)主要的雄激素），刺激前列腺增生。

前列腺增生是危害中、老年男性身體健康和長(zhǎng)壽的常見病、多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40～50歲中年人發(fā)病率為43～50％，85歲老年人發(fā)病率高達(dá)95％，90歲發(fā)病率為100％，其實(shí)，前列腺增生及其并發(fā)癥都可治愈，造成嚴(yán)重后果的原因，一是忽視早期治療，二是治療不當(dāng)。

非那雄胺，前列腺增生首選藥

以非那雄胺為主要成分的常用藥有兩種，一是保列治，二是保法止，其實(shí)從名字就能大致猜出用途，它們核心相同，但用途有不同。

其中，保列治主要用于治療良性前列腺增生，而良性前列腺增生病情輕重取決于睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化程度。保列治（非那雄胺）本質(zhì)上是5α-還原酶的特異性抑制劑，服用后能在24小時(shí)內(nèi)非常有效地減少血液和前列腺內(nèi)的雙氫睪酮，從而抑制前列腺體的增生，使增生的前列腺組織萎縮。

優(yōu)勢(shì)明顯

臨床觀察表明，應(yīng)用保列治能縮小前列腺體積，增加尿流量，改善排尿受阻癥狀，是國(guó)內(nèi)外研究最廣泛、臨床使用最多的治療前列腺增生的藥物，它具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）吸收快。服藥后2小時(shí)就可達(dá)到血內(nèi)最高濃度，6～8小時(shí)就能完全吸收；（2）安全。單次口服400毫克，或每天口服80毫克、連續(xù)3個(gè)月超量用藥試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。服用常規(guī)治療量（每天5毫克）患者，都有良好耐受性。在體內(nèi)發(fā)揮作用后，57％經(jīng)消化道排出體外，39％代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出，不損傷腎功能，高齡老人和腎功能不全患者也可服用，且不需要減少劑量；（3）服用方便，用量少。空腹服藥對(duì)胃腸道無(wú)刺激，與食物同服不影響藥物療效，每天口服1片（5毫克）就可獲得很好的治療效果；（4）絕大多數(shù)老年人患有高血壓、心臟病、腦血管病變和呼吸道疾病。保列治與這些疾病治療藥物互不干擾，無(wú)互相作用及不良反應(yīng)；（5）療效顯著而穩(wěn)定。定期檢測(cè)證明，連續(xù)服藥3個(gè)月后，前列腺內(nèi)和血液內(nèi)雙氫睪酮濃度顯著下降，增生腫大的前列腺縮小20％，小便速度明顯加快，尿流變粗；（6）無(wú)致癌作用。對(duì)近2萬(wàn)患者的對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用保列治不會(huì)增加前列腺癌發(fā)病率。

非那雄胺的另一種，叫保法止，它的用途則是治（雄激素）脫發(fā)，原理與保列治相似，可使患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降，從而抑制頭皮毛囊變小，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)過(guò)程。

非那雄胺用于不同疾病時(shí)，劑量用法也不同，治療前列腺增生的保列治，常規(guī)口服劑量為5毫克/次，1次/日，飯前、飯后均可服用，各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分）也不需調(diào)整劑量；治療脫發(fā)的保法止，常規(guī)口服劑量為1毫克/次，1次/日。

十全九美

保列治治療良性前列腺增生雖然好處多多，但依然有難盡人意之處，比如：（1）療效與病情輕重有關(guān)。如為早期前列腺增生，用保列治治療效果好，但如發(fā)現(xiàn)較晚，已經(jīng)發(fā)展到重度前列列腺增生，療效便會(huì)大打折扣。（2）必須終生服藥。此藥一旦啟用，必須堅(jiān)持終身服藥才有持久效果，停止服藥一旦超過(guò)2周，血液雙氫睪酮濃度則又恢復(fù)到治療前水平；一旦停止服藥3個(gè)月，前列腺又回復(fù)到治療前增生重量。（3）偶有過(guò)敏性皮疹、瘙癢、口唇腫脹和輕度抑郁反應(yīng)。

不過(guò)，其最主要、最受關(guān)注的不良反應(yīng)，讓美國(guó)藥監(jiān)局做出修改安全標(biāo)簽舉動(dòng)的不良反應(yīng)，讓人憂慮要不要繼續(xù)使用此藥的不良反應(yīng)，則來(lái)自性功能方面。

食品藥品管理局的警鐘

有報(bào)道稱，使用非那雄胺可能出現(xiàn)影響性功能的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為陽(yáng)痿、性欲減退、射精障礙等，這在無(wú)形中會(huì)影響服藥人群的生活質(zhì)量，引起人們強(qiáng)烈關(guān)注。美國(guó)食品藥品管理局頻頻修改其安全標(biāo)簽的舉動(dòng)（2011年已修改過(guò)1次），似乎也印證了這一點(diǎn)。不少患者擔(dān)心非那雄胺會(huì)影響性功能而不敢輕易使用，卻又苦于找不到合適的替身，左右為難。

國(guó)內(nèi)專家在對(duì)該機(jī)構(gòu)表示尊重的同時(shí)，也表達(dá)了自己的觀點(diǎn)，他們普遍認(rèn)為，非那雄胺對(duì)性功能的影響確實(shí)存在，但問(wèn)題并沒有人們猜測(cè)的那么大。因?yàn)槎鄤t報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，使用非那雄胺引起的性功能影響主要發(fā)生在用藥的前期，隨著治療繼續(xù)進(jìn)行，相應(yīng)不良反應(yīng)會(huì)逐年減少（1項(xiàng)對(duì)1524例前列腺增生患者服用非那雄胺4年的跟蹤研究證明，上述性功能障礙發(fā)生率不到1％，而且都發(fā)生在服藥之初2年內(nèi)，2年后性功能則又恢復(fù)正常）。此外，盡管也有服用非那雄胺后引起性高潮障礙和睪丸疼痛的報(bào)道，但這些到目前為止還只是報(bào)道，并不是結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究。

至于長(zhǎng)期服藥對(duì)生殖功能的影響，則是另一個(gè)引人關(guān)注的話題。但這種不良反應(yīng)，不應(yīng)該影響非那雄胺（保列治）作為治療前列腺增生首選藥的地位。

首先，安全劑量上，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，一般只有長(zhǎng)期超大劑量（是人有效治療量的800倍）服用才會(huì)影響生殖功能，正常情況下人們每天僅服用不超過(guò)5毫克，顯然達(dá)不到危險(xiǎn)劑量。

其次，訴求對(duì)象上，且不說(shuō)其影響性功能的不良反應(yīng)發(fā)生率本就相當(dāng)?shù)停豢辞傲邢僭錾颊叨鄶?shù)是中老年人，一般都在40歲以上，退一萬(wàn)步說(shuō)，即使非那雄胺確實(shí)嚴(yán)重影響生殖功能也容易出現(xiàn)此情況，男人到了這個(gè)年齡，生育需求已經(jīng)很小，或者說(shuō)絕大多數(shù)人都已不需要再生育。

再次，補(bǔ)救措施上，即使個(gè)別家庭發(fā)生特殊情況（如離異后再婚、子女發(fā)生意外死亡等）需要生育，也是可以補(bǔ)救回來(lái)的，雖然美國(guó)食品藥品管理局表明，停藥后對(duì)性功能的影響仍會(huì)持續(xù)，但并不是終身的，一般停止服用非那雄胺6周后，前列腺、精囊重量和精子濃度及質(zhì)量就可恢復(fù)到治療前水平。另外不要忘了，老年人隨年齡增加，性功能和生殖功能本來(lái)就會(huì)有一定程度的衰退。

特別需要注意的是，服用非那雄胺治療可使前列腺特異性抗原（PSA）值在6個(gè)月時(shí)降低約50％，而PSA檢測(cè)值的異常升高?？赡苁乔傲邢侔┑臉?biāo)志，因此，在非那雄胺治療期間，只要PSA上升都可能預(yù)示前列腺癌的存在（注意：此前列腺癌并非一定由非那雄胺帶來(lái)），即使PSA水平仍在人群的正常范圍內(nèi)，也應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，因?yàn)椴糠稚蠞q的PSA值可能被非那雄胺抵消了。

長(zhǎng)期服用非那雄胺片可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)還包括乳房不適（乳腺增大、乳腺疼痛）、皮疹、陰莖紅腫、陰囊疼痛等；較嚴(yán)重的是可能導(dǎo)致永久性的內(nèi)生殖器官突變，影響精子質(zhì)量，最終導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形；部分人長(zhǎng)期服用后會(huì)產(chǎn)生抑郁癥等，不過(guò)發(fā)生率并不高。

長(zhǎng)期監(jiān)督，總體安全

非那雄胺在業(yè)界已經(jīng)算是老藥了，其中保列治早在1992年便獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，用于治療良性前列腺增生，降低良性前列腺增生相關(guān)的尿潴留風(fēng)險(xiǎn)或手術(shù)需求；保法止則晚了5年，到1997年才獲批用于治療男性（雄激素）脫發(fā)。而且，非那雄胺始終處于美國(guó)食品藥品管理局的視線監(jiān)管范圍內(nèi)，安全性比較有保障。

美國(guó)食品藥品管理局審查1998-2011年期間提交至不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，使用保法止患者中，共有421例出現(xiàn)性功能障礙，其中僅59例報(bào)告停藥后性功能障礙仍持續(xù)至少3個(gè)月。美國(guó)食品藥品管理局還審查了1992-2010年期間提交至保列治生產(chǎn)商全球安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的性功能障礙報(bào)告，其中，與使用保列治有關(guān)的131例勃起功能障礙和68例性欲下降患者，停藥后癥狀仍可持續(xù)至少數(shù)周。與保列治使用者相比，保法止使用者中停藥后仍出現(xiàn)性功能障礙的患者相對(duì)更年輕。

對(duì)老年人而言，他們本身就可能同時(shí)患有多種疾病，即使出現(xiàn)性功能障礙，也可能是因?yàn)槭褂昧似渌绊懶怨δ艿乃幬?，不能都算在非那雄胺身上?/p>

因此，美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)為，非那雄胺用于說(shuō)明書上提到的已獲準(zhǔn)的適應(yīng)證，仍然是安全有效的。

準(zhǔn)“非那雄胺”們作后備

非那雄胺的地位截至目前還是穩(wěn)固的，但我們也可以此事件為契機(jī)，未雨綢繆地看看它是不是可以找到替身。由前列腺增生及其并發(fā)癥產(chǎn)生機(jī)制中我們知道，用藥進(jìn)行有效治療有3個(gè)途徑，可選藥物也分3個(gè)類型。

一是遏制和逆轉(zhuǎn)前列腺增生，縮小前列腺，消除前列腺腫大對(duì)膀胱頸和尿道的壓迫，恢復(fù)或改善尿流率（每分鐘小便排出速度）的藥物，這類藥除了非那雄胺外，還有依立雄胺和舍尼通。

二是松弛膀胱頸和尿道平滑肌張力，減輕小便排出阻力，提高小便排出速度的藥物，腎上腺能阻滯劑（如高特靈）、花粉類制劑（如舍尼通、前列康）等就屬這類藥物。

三是進(jìn)行抗感染治療，消除由尿道炎癥充血水腫加重的尿道狹窄，改善排尿狀況的藥物，如左旋氧氟沙星。

依立雄胺（又名愛普列特）

也是5-α還原酶抑制劑，治療前列腺增生機(jī)制與非那雄胺相同。推薦服藥量為每次5毫克,每天早、晚各服1次。但它不僅療效不如非那雄胺，性功能障礙發(fā)生率亦較非那雄胺高，其他不良反應(yīng)也更多。

特拉唑嗪（腎上腺素能阻滯劑）

這類藥物有松弛膀胱頸和尿道平滑肌作用，可減輕排尿阻力，改善排尿狀況?，F(xiàn)在臨床上使用較多的有特拉唑嗪（商品名高特靈，它同時(shí)也是降壓藥第二梯隊(duì)的備選之一）、阿呋唑嗪、坦洛新和酚芐明（竹林胺）。

但這類藥對(duì)增生腫大的前列腺都無(wú)縮小作用，不良反應(yīng)較非那雄胺多而明顯，有可能引起直立性低血壓、心功過(guò)速等，患有低血壓、心臟病、腎功能不全的高齡患者要謹(jǐn)慎選用，以免發(fā)生意外。

舍尼通

又名普適太，由多種植物花粉提煉而成，具有緩解前列腺增生癥狀的作用，治療效果也較好，其機(jī)制是：（1）阻斷雙氫睪酮與前列腺內(nèi)雄激素受體細(xì)胞結(jié)合，防止前列腺增生；（2）通過(guò)舒張膀胱、尿道相應(yīng)肌肉，提高尿流率；（3）對(duì)抗去甲基腎上腺素強(qiáng)力收縮平滑肌作用，減輕前列腺增生并發(fā)前列腺炎（并發(fā)率很高）引起的疼痛。

使用時(shí)每次口服2片，早、晚各服1次。其優(yōu)點(diǎn)是長(zhǎng)期服用無(wú)明顯不良反應(yīng)，不足之處則是縮小前列腺的效果不如非那雄胺顯著，起效也較慢。但它仍不失為治療前列腺增生的良藥，可以作為非那雄胺的第一替補(bǔ)，個(gè)別不宜服用非那雄胺患者，可選此藥代替。

正確用藥，牢記3點(diǎn)

從上述介紹可以看出，這些備選藥物截至目前仍然只是配角，無(wú)論從療效、可耐受患者的廣泛性，還是不良反應(yīng)發(fā)生率比較，非那雄胺治療良性前列腺增生都明顯優(yōu)于它們，因此，對(duì)于前列腺增生藥，仍應(yīng)把視線主要集中在非那雄胺身上。

總的來(lái)說(shuō)，前列腺增生用藥需同時(shí)注意以下3點(diǎn)——

（1） 所有治療前列腺增生的藥物都必須不間斷地終生服藥，否則就會(huì)失去療效。

（2） 前列腺增生患者常并發(fā)尿路感染，因此，無(wú)論選用何種治療藥物，開始治療之初都需要同時(shí)進(jìn)行抗感染治療，才能盡快獲得較好、較穩(wěn)定的療效。

抗尿路感染藥中療效較好、與非那雄胺也互不干擾的藥物首選左旋氧氟沙星，使用時(shí)每次口服0.2克，每天2～3次，連服10～14天。

（3）所有治療前列腺增生的藥物，對(duì)重度增生腫大的前列腺、伴有較重并發(fā)癥（如尿路結(jié)石、膀胱憩室、腎積水和腎功能衰竭）的患者均無(wú)明顯療效，這些人應(yīng)盡早選擇手術(shù)治療。