整形美容

題目：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療的新紀(jì)元

1治療惡性黑色素瘤的現(xiàn)狀

隨著對(duì)惡性黑色素瘤（惡黑）有關(guān)的分子生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)知識(shí)的深入了解，一些治療惡性黑色素瘤的新藥不斷問世。2011年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，有兩種新藥可用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：一是ipilimumab——一種對(duì)抗T淋巴細(xì)胞抗原的人類IgG1抗體；二是vemurafenib——一種小分子抑制BRAF基因突變的抑制劑。這兩種新藥有助于提高惡性、轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的存活率。本文介紹了有關(guān)的最新資料。

2010年查明為惡性黑色素瘤的患者大約有68 130例，有8 700例死于本病。據(jù)美國2010年的資料，惡性黑色素瘤是女性第7位的惡性腫瘤，是男性第5位的惡性腫瘤。由于惡性黑色素瘤導(dǎo)致的死亡率上升速度很快，特別是男性患者，雖然通過手術(shù)治療可以治愈一些早期患者，但大多數(shù)發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者會(huì)死于本病。進(jìn)行性惡性黑色素瘤患者平均存活期6～9個(gè)月，1年存活率為33%～62%。最常見的惡黑轉(zhuǎn)移部位是：皮下組織、淋巴結(jié)、肺、腦、肝和骨組織。

2011年以前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的藥物有：IL-2，dacorbazazine（DTIC）和hydroxyurea（羥基脲）。Dacorbazazine是FDA于1975年批準(zhǔn)，應(yīng)用后與對(duì)照組比，反應(yīng)率為10%，但存活率未見提高，且只有部分有效，平均有效期為4個(gè)月。IL-2屬于免疫治療劑，是1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)性性惡黑患者，反應(yīng)率小于16%，高劑量應(yīng)用可獲得某些效果，不過總體成活率也未見改觀。特別是由于藥物毒性大，限制了它的使用。Hydroxyurea是FDA最早（1967年）批準(zhǔn)用于治療惡黑的藥物，但療效差，并不能提高患者的存活率。

Dacorbazazine 曾與多種其他化學(xué)療法藥物聯(lián)合應(yīng)用，如：cisplatin、vinblastine等，但都沒有超過其單用時(shí)的效果。同樣，當(dāng)dacorbazazine與IL-2、TFN-a聯(lián)合治療-稱之謂“生物化學(xué)療法”時(shí)，也未見有超越單用化療時(shí)的效果。

2治療惡性黑色素瘤新療法的進(jìn)展

由于對(duì)惡黑生物學(xué)與腫瘤免疫學(xué)的深入了解，研發(fā)了一些新的抗惡黑的藥物。新的惡黑生物學(xué)揭示，大約有60%的惡黑細(xì)胞系經(jīng)過短期培養(yǎng)后，查明可激活BRAF基因發(fā)生突變，進(jìn)而對(duì)與惡黑病因發(fā)生有關(guān)的MAPK信號(hào)通路產(chǎn)生影響。由此，引申至新的靶向治療的產(chǎn)生。

新的進(jìn)展認(rèn)為有4種不同亞型的惡性黑色素瘤存在，即：表淺擴(kuò)散型、雀斑型、結(jié)節(jié)型和肢體雀斑樣痣型。然而，一種更新的、依據(jù)4種不同基因亞型對(duì)應(yīng)4種臨床亞型的新的惡黑亞型分類是：來自非慢性陽光損傷皮膚的惡黑、慢性陽光損傷性惡黑（存在日光性彈力纖維病的惡黑）、來自粘膜表面的惡黑和肢體表面的惡黑。非慢性陽光損傷皮膚的惡黑有50%隱含有BRAF基因的突變，另20%有NRAS基因突變，但KIT基因突變者很少。慢性陽光損傷型惡黑、來自粘膜表面的惡黑和肢體表面的惡黑則很少有BRAF或NRAS基因突變，但有較多的KIT基因的變異。KIT基因是一種III型酪氨酸激酶家族跨膜受體，當(dāng)結(jié)合到它的配體干細(xì)胞因子時(shí)，可以激活大量下游信號(hào)通路，包括：MAPK、P13K/AKT和JAK/STAT信號(hào)通路。KIT基因突變或擴(kuò)展，在粘膜型惡黑中有25%、肢體表面惡黑中有24%、慢性陽光損傷性惡黑中有19%。這些變化導(dǎo)致下游信號(hào)通路被激活，因而促進(jìn)細(xì)胞的成活、增殖。提示，靶向KIT可能是一種治療惡性黑色素瘤的有效途徑。

基于對(duì)分子生物學(xué)的了解，一些治療惡性黑色素瘤的新藥是基于BRAF和CTLA-4在病因?qū)W上的作用而產(chǎn)生的。其中：ipilimumab——一種人IgG1抗CALA-4抗體；vemurafenib-小分子BRAF突變抑制劑，由于有提高惡性黑色素瘤患者成活率效力，被美國FDA批準(zhǔn)，可臨床用于治療有轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者。

Vemurafenib（PLX4032） 是FDA 于2011的8月批準(zhǔn)應(yīng)用。它能選擇性地抑制突變基因BRAF的絲氨酸-蘇氨酸、酪氨酸激酶區(qū)域。I期臨床試驗(yàn)包括擴(kuò)大的32名進(jìn)行性惡黑患者，他們因發(fā)現(xiàn)隱藏有BRAF V600E的突變，而采用Vemurafe nibII期的劑量。結(jié)果81%患者有治療反應(yīng)，這是以往任何抗惡黑藥物未出現(xiàn)的效果。提示，在惡黑者中，BRAF是一種目靶，但對(duì)野生型BRAF者，此藥則無能為力。VemurafenibII期臨床試驗(yàn)，包括有轉(zhuǎn)移性惡黑、隱藏有BRAF V600E突變、而以往治療無效者。其有效率為52%。關(guān)鍵性的III期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)選擇未經(jīng)治療的進(jìn)行性惡黑患者，并有BRAF V600E突變者。分別應(yīng)用Vemurafenib、或者dacarbazine。結(jié)果：Vemurafenib組74%的病例死亡危險(xiǎn)性下降、病情減輕。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Vemurafenib組總體死亡率下降63%，有效率為48%，而dacarbazine組只有5%。來自一個(gè)國際會(huì)議（Tampa，F(xiàn)L.USA，2011，11，9-13）的資料，Vemurafenib治療組，隨診6.2個(gè)月（1～13.9月）、dacarbazine治療組，隨診4.46個(gè)月（1～11.7月），結(jié)果，仍然是前者效果明顯好于后者。另一資料報(bào)道，Vemurafenib組6個(gè)月的總體存活率為83%、而dacarbazine組為63%，前者明顯高于后者。

Vemurafenib的毒性反應(yīng)有：關(guān)節(jié)痛、皮疹、頭暈、脫發(fā)、惡心、腹瀉等。有38%的患者因此而需要減少用藥量。還有12%的患者出現(xiàn)光敏反應(yīng)。應(yīng)用Vemurafenib者，幾乎所有惡黑病灶都有消退反應(yīng)，但有20%左右的病例出現(xiàn)第2個(gè)皮膚惡性腫瘤，多見于治療的開頭幾周，且多為角化棘皮瘤。新發(fā)瘤隱含有HRAS突變激活現(xiàn)象，是野生型BRAF基因。切除新發(fā)瘤后無再復(fù)發(fā)者。第2個(gè)皮癌的發(fā)生，可能是由于Vemurafenib激發(fā)了野生型BRAF的MAPK信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞過度增殖所致。

3其他MAPK通路抑制劑

現(xiàn)代發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)行性惡黑應(yīng)用MAPK通路抑制劑最顯效的進(jìn)展，是GSK2118436（GSK436）-這是BRAF另一種新的抑制劑。在2011年國際惡黑學(xué)術(shù)會(huì)上，Trefzer等報(bào)道，BREAK-2 II期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)有BRAF突變者6個(gè)月的總成活率為75%（V600E） 、V600K為69%。其嚴(yán)重的副作用與Vemurafenib 有類似的皮膚病變。

4發(fā)生轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展

Ipilimumab是FDA 于2011年3月批準(zhǔn)臨床用于無法切除的惡黑患者。它與過去用于治療惡黑的IL-2、IFN-a不同，Ipilimumab阻止T細(xì)胞活性生理反饋抑制，因而對(duì)抗原產(chǎn)生一種純性的免疫反應(yīng)。有兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料：一是有676例無法切除的III期或IV期的惡性黑色素瘤病例，他們隨機(jī)接受Ipilimumab加糖蛋白100（gp100）肽疫苗；或Ipilimumab加安慰劑；或疫苗加安慰劑。患者必須為HLA-A0201陽性者。Ipilimumab用量為3mg/kg，10周內(nèi)接受4個(gè)劑量。結(jié)果：Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗組平均總體存活期為10月，單用Ipilimumab者為10.1個(gè)月；兩者明顯高于單用疫苗者（6.4個(gè)月）。Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗組或單用Ipilimumab者，1年總存活率為44%～46%；單用疫苗組只有25%。這種優(yōu)勢(shì)可持續(xù)兩年。

第二個(gè)III期臨床試驗(yàn)是502例過去未接受治療的惡黑患者，隨機(jī)選擇用DTIC+安慰劑或者DTIC+Ipilimumab，Ipilimumab的用量為10mg/kg，接受4個(gè)劑量后，改用維持量至12周。與安慰劑相比，Ipilimumab組成活期有提高（11.2個(gè)月對(duì)9.1個(gè)月）。

最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)：總體為<15%，發(fā)生惡心者35%、嘔吐24%、腹瀉33%、便秘21%、腹痛15%、疲勞42%、咳嗽16%，紅斑19%。

基于上述研究。FDA提出Ipilimumab的用量以3mg/kg為宜，并不主張附加量。

5專家點(diǎn)評(píng)

認(rèn)為2011年，美國FDA批準(zhǔn)Ipilimumab和Vemurafenib兩種藥物用于惡性、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床治療是一項(xiàng)革命性的進(jìn)展。早期手術(shù)切除病灶仍然是最有效的手段。由于分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)展，出現(xiàn)一些新的藥物是可能的。但單獨(dú)應(yīng)用任何某種藥物，要治療惡性黑色素瘤，仍然是一個(gè)難題。聯(lián)合治療是戰(zhàn)勝惡性黑色素瘤威脅的重點(diǎn)研究方向。

[摘譯自 Expert Review of Dermatology， 2012，7（1）：27-35]

[第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院全軍整形外科研究所 李薈元摘譯]

皮膚美容

題目：10 600nm CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合窄譜紫外線B治療頑固性非節(jié)段型白癜風(fēng)：隨機(jī)抽取身體一側(cè)進(jìn)行前瞻性比較研究

白癜風(fēng)是一種常見的后天色素脫失性疾病，它是由黑色素缺失導(dǎo)致。雖然不乏白癜風(fēng)的治療模式，但效果欠佳。因此，目前針對(duì)白癜風(fēng)，需要新的治療模式和療法。

目的：探究CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合窄譜紫外線B（簡(jiǎn)稱NB-UVB）系統(tǒng)光療，作為一項(xiàng)隨機(jī)針對(duì)左右半身進(jìn)行的前瞻性比較研究，治療非節(jié)段型白癜風(fēng)的效果。

方法：10名非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，左右半身均呈現(xiàn)對(duì)稱的白癜風(fēng)皮損，經(jīng)過一年多的常規(guī)治療，病情未得到改善?，F(xiàn)對(duì)身體一側(cè)采取兩個(gè)療程CO2點(diǎn)陣激光治療，兩療程間隔2個(gè)月。每個(gè)點(diǎn)陣激光療程5天后，對(duì)全身進(jìn)行NB-UVB光療，每周2次，每個(gè)療程等值增加15%的劑量。由兩個(gè)不參與該研究的皮膚科醫(yī)生對(duì)其療效進(jìn)行四級(jí)評(píng)分制，以此作為客觀的臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)，由參與該項(xiàng)治療的病患對(duì)療效進(jìn)行10分制視覺模擬評(píng)分，以此對(duì)患者的總體滿意度作出評(píng)估。

結(jié)果：最后一療程結(jié)束后2個(gè)月，由內(nèi)科醫(yī)生對(duì)皮損的平均改善程度評(píng)分，身體一側(cè)使用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB光療，其療效的得分顯著高于單獨(dú)使用NB-UVB治療（P=0.034）。此外，根據(jù)主觀評(píng)價(jià)，身體一側(cè)使用激光聯(lián)合NB-UVB光療，其皮損較單獨(dú)使用NB-UVB（P=0.023）治療的改善效果更加顯著。明顯的不良反應(yīng)，如感染，疤痕以及同型反應(yīng)現(xiàn)象均無發(fā)生。

結(jié)論：該項(xiàng)研究表明CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB光療是治療頑固性白癜風(fēng)的有效安全療法。

[摘譯自BJD2011 British Association of Dermatolog ists 2012 166， pp658-661]

[廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 林 挺 摘譯]