周曉

[摘要] 目的 分析阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的療效。 方法 將91例不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者隨機(jī)分為阿司匹林組（單藥治療組）、低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組（聯(lián)合治療組）和安慰劑組（對(duì)照組），用藥時(shí)間從宮內(nèi)妊娠確診開(kāi)始直至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)，比較組間的活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、產(chǎn)科并發(fā)癥以及母嬰不良結(jié)局發(fā)生率。 結(jié)果 單藥治療組、聯(lián)合治療組及對(duì)照組活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、分娩孕周、瘀斑組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。聯(lián)合治療組優(yōu)于其他兩組。 結(jié)論 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療能有效改善抗磷脂綜合征習(xí)慣性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林；低分子肝素；抗磷脂綜合征；習(xí)慣性流產(chǎn)

[中圖分類號(hào)] R714.21[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）16-0060-03

The effect of aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of 30 patients withhabitual abortion and anti-phospholipid syndrome

ZHOU Xiao

Department of Gynecology, Zhejiang Province Zhoushan City MCH, Zhoushan 316004, China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of aspirin and aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of habitual abortion. MethodsAll of 91 patients with unexplained habitual abortion were randomly divided into aspirin group (single drug group) and aspirin combined with low molecular weight heparin group (combine drug group) and placebo group (control group). Medication time was pregnancy to parturient or abortion orpremature delivery. The rate of live birth and the rate of abortion and obstetric complication and the rate of adverse outcome with maternal and child. Results The rate of live birth and the rate of abortion and the gestational weeks ofdelivery and petechia were all significant among single drug group and combine drug group and control group (P ＜ 0.05). Conclusion Aspirin combined with low molecular weight heparin can improve the pregnancy outcome of the patients with habitual abortion and anti-phospholipid syndrome.

[Key words] Aspirin; Low molecular weight heparin; Anti-phospholipid syndrome; Habitual abortion

習(xí)慣性流產(chǎn)（habitual abortion），又稱反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion），屬不孕癥范圍，是許多影響妊娠疾病的共同結(jié)局，其發(fā)病率為總?cè)焉锏?%[1]。習(xí)慣性流產(chǎn)的常見(jiàn)原因有胚胎染色體異常、免疫異常、感染等，但也有很大部分患者流產(chǎn)的原因不明[2]。抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome，APS）是指抗磷脂抗體臨床征象的總稱。國(guó)內(nèi)外對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征的治療，多以低分子肝素和阿司匹林為常用的治療藥物，但是既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)其有效性的評(píng)價(jià)不一[3-5]。本文擬采用隨機(jī)對(duì)照研究，分析低分子肝素和阿司匹林聯(lián)合治療習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2007年1月～2011年6月間于本院婦產(chǎn)科就診的習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征患者。按照隨機(jī)分組的原則，分為聯(lián)合組、單藥組和對(duì)照組三組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往流產(chǎn)≥3次（生化妊娠不計(jì)入流產(chǎn)次數(shù)），配偶雙方核型正常，產(chǎn)婦經(jīng)超聲診斷排除子宮器質(zhì)性病變；②年齡≥18歲；（3）明確合并抗磷脂綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有動(dòng)脈或靜脈栓塞史；②有糖尿病或甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病。

1.2 給藥方法

①給藥時(shí)間：從正常妊娠確診開(kāi)始用藥，至分娩或者妊娠中止。②給藥途徑及劑量：聯(lián)合組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，每日1次；加低分子肝素（0.3 mL：3075AXaIU）皮下注射，每日1次；單藥組阿司匹林腸溶片100 mg、口服、每日1次；對(duì)照組安慰劑，口服，每日1次。所有妊娠婦女均在早孕期間給予口服葉酸片（400 μg，1次/d）預(yù)防神經(jīng)管缺陷。

1.3 觀察指標(biāo)

①主要觀察指標(biāo)：妊娠率、活產(chǎn)率、絕對(duì)活產(chǎn)率3項(xiàng)指標(biāo)。②次要觀察指標(biāo)：分娩出血量、分娩孕周、子癇前期、HELLP綜合征/胎盤早剝、流產(chǎn)、流產(chǎn)孕周、死胎（20周以后），以及孕婦胃腸道反應(yīng)、血小板減少、瘀斑和新生兒畸形的發(fā)生率等11項(xiàng)指標(biāo)。③孕期常規(guī)進(jìn)行各項(xiàng)產(chǎn)前檢查，在每次產(chǎn)前檢查時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前檢查的同時(shí)觀察上述各項(xiàng)指標(biāo)。新生兒分娩后由新生兒醫(yī)生及產(chǎn)科醫(yī)生共同評(píng)估和記錄新生兒畸形的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入、統(tǒng)計(jì)與分析。三組妊娠率、活產(chǎn)率、絕對(duì)活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、死胎、新生兒畸形、子癇前期發(fā)生率、HELLP/胎盤早剝、瘀斑以及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，三組流產(chǎn)孕周、分娩孕周、分娩出血量的比較用One-way ANOVA計(jì)算，組內(nèi)比較用SNK法；P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2007年1月～2011年6月間不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者91例，其中聯(lián)合組31例，年齡（35±4.23）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（3.28±0.76）次；單藥組30例，年齡（34±4.68）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（3.29±1.23）次；對(duì)照組30例，年齡（34±4.79）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（2.92±1.08）次。各組在年齡、高齡產(chǎn)婦人數(shù)、既往流產(chǎn)次數(shù)以及入組時(shí)妊娠人數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 各組主要研究指標(biāo)比較

三組研究對(duì)象中共47人妊娠，22例活產(chǎn)。單藥治療組、聯(lián)合治療組及對(duì)照組的妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.074）；活產(chǎn)率、絕對(duì)活產(chǎn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 各組次要研究指標(biāo)（計(jì)數(shù)資料）比較

流產(chǎn)率、瘀斑發(fā)生率三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），子癇前期、血小板減少、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率三組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 各組次要研究指標(biāo)（計(jì)量資料）比較

三組分娩孕周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；流產(chǎn)孕周、分娩出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。應(yīng)用LSD法對(duì)分娩孕周進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較，聯(lián)合治療組優(yōu)于單藥治療組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.000）； 見(jiàn)表3、4。

3 討論

3.1 有效性分析

本研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素和阿司匹林均能有效增加習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征產(chǎn)婦的活產(chǎn)率，有效降低其流產(chǎn)率，延長(zhǎng)妊娠孕周。聯(lián)合組優(yōu)于單藥組和對(duì)照組，單藥組優(yōu)于對(duì)照組。分析原因，絨毛微血管栓塞是抗磷脂綜合征習(xí)慣性流產(chǎn)的主要原因[6，7]。阿司匹林在治療該類習(xí)慣性流產(chǎn)上其機(jī)制主要是通過(guò)改善局部血循環(huán)，抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成[8]。阿司匹林為乙酰水楊酸類藥，主要是在前列腺素合成過(guò)程中作用于第一個(gè)合成酶——環(huán)氧化酶，通過(guò)脂肪酸環(huán)氧化酶達(dá)到不可逆乙?；弓h(huán)氧化酶失活，從而抑制PGI2和TXA2的合成。但如果單用阿司匹林雖然能有效阻止抗磷脂綜合征孕婦的血栓形成，而能提高活產(chǎn)率、減低流產(chǎn)；但并不能有效抑制抗磷脂抗體的生成。因此，單用阿司匹林時(shí)，在提高此類孕婦的活產(chǎn)率和降低流產(chǎn)率的效果上有一定的局限性。

低分子肝素鈣是普通肝素通過(guò)化學(xué)分解或酶催化裂解等方法制成的分子量較小（分子量4 000~6 500D）的肝素片段。低分子肝素鈣具有抗凝、抗炎、抑制補(bǔ)體活性，影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力等作用[9]。低分子肝素鈣在治療習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征時(shí)，不僅能有效抑制抗心磷脂抗體（ACA）的產(chǎn)生，還能改善胚胎的血液循環(huán)、阻止血栓的形成。Girardi等[10]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)激活補(bǔ)體是抗磷脂抗體導(dǎo)致習(xí)慣性流產(chǎn)的重要作用機(jī)制之一，應(yīng)用抗凝類藥物能有效抑制補(bǔ)體的激活，從而減少或避免APA誘導(dǎo)的流產(chǎn)。因此，在治療習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征時(shí)，低分子肝素鈣與阿司匹林相比較，不僅能有效治療和預(yù)防血栓的形成，還能有效抑制抗磷脂抗體的產(chǎn)生。本組應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征，不僅通過(guò)有效抗凝提高了活產(chǎn)率，還通過(guò)有效抑制抗磷脂抗體的活性，進(jìn)一步提高了活產(chǎn)率、降低了流產(chǎn)率。

3.2 安全性分析

為了比較各組治療的安全性，本研究比較了各組在治療前后瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、子癇、死胎、新生兒畸形的發(fā)生率，結(jié)果顯示，單藥治療組、聯(lián)合治療組并不會(huì)顯著增加患者血小板減少、胃腸道反應(yīng)等的發(fā)生率，說(shuō)明在本研究中并未發(fā)現(xiàn)無(wú)論是阿司匹林單藥治療，還是聯(lián)合低分子肝素治療會(huì)增加習(xí)慣性流產(chǎn)患者妊娠期間以上不良反應(yīng)的發(fā)生率，肝素和阿司匹林在孕婦中的應(yīng)用具有一定的安全性。肝素、阿司匹林均不易通過(guò)胎盤屏障，理論上孕婦應(yīng)用對(duì)胎兒影響不大。不過(guò)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用肝素，可引起骨質(zhì)疏松、皮疹、藥熱等過(guò)敏反應(yīng)以及皮下針眼出血等出血傾向、血小板減少、胎兒生長(zhǎng)受限等不良反應(yīng)[11]，因此，肝素、阿司匹林單藥或者聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用尚需更多的研究加以證實(shí)。

綜上所述，低分子肝素、阿司匹林能有效改善習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征孕婦的妊娠結(jié)局，且未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。但筆者認(rèn)為，目前阿司匹林、低分子肝素以及聯(lián)合用藥在孕婦臨床應(yīng)用的安全性研究結(jié)果報(bào)道不一，臨床醫(yī)生在應(yīng)用阿司匹林和低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)時(shí)仍應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，權(quán)衡利弊、謹(jǐn)慎使用。

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（收稿日期：2012-01-12）