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      VEGF-C mRNA在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其與腫瘤發(fā)展的關(guān)系

      2012-05-09 00:39:03裴永彬賀新奇孟麗敏趙增仁
      關(guān)鍵詞:淋巴管大腸癌醫(yī)科大學(xué)

      裴永彬,賀新奇,孟麗敏,劉 云,趙增仁

      (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科,河北石家莊050031)

      VEGF-C mRNA在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其與腫瘤發(fā)展的關(guān)系

      裴永彬,賀新奇,孟麗敏,劉 云,趙增仁*

      (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科,河北石家莊050031)

      目的檢測(cè)結(jié)直腸癌中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)mRNA水平的表達(dá),探討其與腫瘤發(fā)展的關(guān)系及臨床意義。方法選取臨床及病理資料完整的結(jié)直腸癌患者42例,采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)手術(shù)切除的結(jié)直腸癌標(biāo)本及配對(duì)的正常結(jié)直腸黏膜組織中VEGF-C mRNA的表達(dá),分析其與各臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果在42例配對(duì)結(jié)腸癌標(biāo)本中,癌與對(duì)應(yīng)正常黏膜VEGF-C mRNA的相對(duì)表達(dá)量分別為0.545±0.273、0.494±0.330,在癌組織中輕度高表達(dá),但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);Duke分期C及D期患者VEGF-C mRNA水平明顯高于A和B期(0.724±0.210 vs 0.445±0.257,P<0.05);TNM分期Ⅲ+Ⅳ期較Ⅰ+Ⅱ期VEGF-C mRNA有升高趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.660±0.230 vs 0.401±0.317,P>0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGF-C mRNA也呈高表達(dá)狀態(tài)(0.773±0.159 vs 0.473±0.264,P<0.05);VEGF-C mRNA在腫瘤浸潤(rùn)超過(guò)漿膜層的患者表達(dá)水平高(P<0.05);VEGF-C mRNA在不同性別、年齡、腫瘤位置及分化程度分組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論結(jié)直腸癌組織中VEGF-C mRNA表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān),可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷。

      結(jié)直腸腫瘤;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;免疫組織化學(xué)

      血管和淋巴管是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。它們是受腫瘤細(xì)胞表達(dá)的促血管、淋巴管生成因子刺激而形成的。腫瘤細(xì)胞營(yíng)造了一個(gè)適合腫瘤生長(zhǎng)(包括血管、淋巴管生成)的間質(zhì)微環(huán)境;這個(gè)微環(huán)境除了與腫瘤細(xì)胞相互作用的間質(zhì)細(xì)胞,還包括一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)[1]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族中的分子是其中目前研究最火熱的細(xì)胞因子,特別是VEGF-C[2-3]和VEGF-D。免疫組織化學(xué)研究提示VEGF-C和VEGF-D在結(jié)直腸癌侵襲的邊緣,并且與淋巴轉(zhuǎn)移這個(gè)臨床特征有關(guān),但是關(guān)于兩者mRNA水平的表達(dá)一直存在爭(zhēng)議[4]。本文就VEGF-C在結(jié)直腸癌中的mRNA水平進(jìn)行了研究。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料:2007—2009年河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院經(jīng)病理診斷證實(shí)的結(jié)直腸癌患者42例,男性25例,女性17例,年齡31~90歲,平均(61.00± 3.75)歲。收集手術(shù)切除結(jié)直腸癌標(biāo)本及配對(duì)的正常結(jié)直腸黏膜組織。癌標(biāo)本取材于瘤體的邊緣,而正常組織取材遠(yuǎn)離癌標(biāo)本達(dá)5cm以上。所有標(biāo)本在離體后15min內(nèi)放入液氮,然后轉(zhuǎn)入-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

      1.2 VEGF-C mRNA檢測(cè)方法:采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法。取新鮮組織50mg置于無(wú)RNA酶的勻漿器中,快速加入Trizol 1mL勻漿,按Trizol試劑盒說(shuō)明書(shū)提取總RNA。分光光度計(jì)檢測(cè)其吸光度,其OD260/280值為1.8~2.0,經(jīng)1%瓊脂糖[含溴化乙烷(ethidium bromide,EB)0.5mg/mL]電泳可見(jiàn)28S、18S兩條亮帶并且亮度呈2∶1關(guān)系,說(shuō)明總RNA無(wú)降解。取2μg總RNA逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA,用primer 5軟件設(shè)計(jì)VEGF-C的引物序列,以管家基因β-actin作為內(nèi)參照。反應(yīng)條件,95℃30s,54℃30s,72℃30s,30個(gè)循環(huán)。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1.5%瓊脂糖凝膠電泳(100V,1h),置紫外燈下拍照后進(jìn)行面積灰度掃描。計(jì)算目的基因產(chǎn)物與β-actin基因RT-PCR產(chǎn)物吸光度容積之比值作為目的基因mRNA的相對(duì)含量。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié) 果

      在42例配對(duì)結(jié)腸癌標(biāo)本中,癌與正常組織的VEGF-C相對(duì)表達(dá)量分別為0.545±0.273、0.494±0.330,癌組織中VEGF-C輕度高表達(dá),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);Duke分期C+D期患者mRNA水平明顯高于A+B期(0.724±0.210 vs 0.445±0.257,P<0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGFC表達(dá)也呈高表達(dá)狀態(tài)(0.773±0.159 vs 0.473± 0.264,P<0.05);TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的VEGF-C有升高趨勢(shì)(0.660±0.230 vs 0.401±0.317,P>0.05);VEGF-C在浸潤(rùn)超過(guò)漿膜層的患者表達(dá)水平高(0.653±0.268 vs 0.427±0.247,P<0.05)。VEGF-C mRNA表達(dá)水平在不同性別、年齡、腫瘤位置及分化程度分組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

      表1 VEGF-C mRNA在腫瘤組織中表達(dá)量與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系Table 1 Correlation of VEGF-C mRNA expression with clinicopathologic features in colorectal tumor(±s)

      表1 VEGF-C mRNA在腫瘤組織中表達(dá)量與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系Table 1 Correlation of VEGF-C mRNA expression with clinicopathologic features in colorectal tumor(±s)

      ParametersnVEGF-C mRNA tP Sex Male Female 25 17 0.576±0.278 0.450±0.2720.6730.508 Age>61 years≤61 years 20 22 0.608±0.297 0.487±0.2451.1140.277 Duke A+B C+D 27 15 0.445±0.257 0.724±0.2102.7810.011 Tumor location Dectum Colon 20 22 0.600±0.286 0.486±0.2561.0500.304 Depth of invasion Exceeding serosa Not exceeding serosa 22 20 0.653±0.268 0.427±0.2472.1320.045 Lymph node metastasis No Yes 26 16 0.473±0.264 0.773±0.1592.6100.016 TNMⅠ+ⅡⅢ+Ⅳ26 16 0.401±0.317 0.660±0.2301.8500.075 Differentiation Low High 11 31 0.562±0.278 0.547±0.2740.1040.920

      3 討 論

      眾所周知,結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式是淋巴轉(zhuǎn)移,并且是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。盡管目前人們普遍認(rèn)為結(jié)直腸癌淋巴管生成在轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用,但在淋巴管密度與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系問(wèn)題上仍未達(dá)成一致。Furudoi等[5]認(rèn)為腫瘤表面的VEGF-C表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征無(wú)明顯關(guān)系。Hanrahan等[6]研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。還有研究顯示結(jié)直腸腫瘤中VEGF-C表達(dá)水平?jīng)]有升高[7]。本研究檢測(cè)了42例結(jié)直腸癌組織及其配對(duì)正常黏膜組織VEGF-C mRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在癌組織中其表達(dá)水平有升高的趨勢(shì),這可能與取材靠近腫瘤邊緣有關(guān)。研究顯示VEGF-C表達(dá)在腫瘤邊緣明顯增高[8]。多種體內(nèi)模型顯示過(guò)表達(dá)VEGFC和VEGF-D可以促進(jìn)腫瘤侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而這個(gè)作用會(huì)被游離VEGFR-3或VEGF-D單克隆抗體以及作用于VEGF-C的siRNA抑制[9]。免疫組織化學(xué)研究顯示VEGF-C的高表達(dá)與淋巴管密度、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移等臨床特征有關(guān)[10-13]。我們發(fā)現(xiàn)TNM分期較低者(Ⅰ+Ⅱ)VEGF-C表達(dá)較低,而侵襲深度超過(guò)漿膜層患者其表達(dá)水平明顯升高。

      Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體同時(shí)高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很強(qiáng)的的相關(guān)性,而且在表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的結(jié)直腸癌細(xì)胞中,胰島素樣生長(zhǎng)因子刺激能導(dǎo)致VEGF-C mRNA表達(dá)的升高。Du等[10]研究顯示VEGF-C與高轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Duke分期有關(guān)。本研究顯示在Duke C+D期VEGF mRNA水平明顯升高,而且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

      大腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,盡管其分子機(jī)制尚未完全闡明,但VEGF-C在促進(jìn)大腸癌淋巴管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。臨床分析顯示VEGF-C與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān),可以作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子應(yīng)用于大腸癌患者的病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷。這些研究的深入將為大腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療提供新的方向和思路。

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      (本文編輯:趙麗潔)

      RELATIONSHIP BETWEEN THE EXPRESSION OF VEGF-C mRNA AND TUMOR EVOLUTION IN COLORECTAL CANCER

      PEI Yongbin,HE Xinqi,MENG Limin,LIU Yun,ZHAO Zengren*
      (Department of General Surgery,the First Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050031,China)

      ObjectiveTo investigate the relationship between the expression of vascular endothelial growth factor-C(VEGF-C)mRNA and tumor evolution in colorectal cancer.MethodsForty-two colorectal cancer tissues and normal tissues were selected randomly,reverse transcriptionpolymerase chain reaction(RT-PCR)was used to detect the expression of VEGF-C mRNA.All specimens had complete clinicopathologic data.ResultsRT-PCR showed the expression of VEGF-C mRNA in colorectal cancer and normal tissue were 0.545±0.273 and 0.494±0.330,respectively. However,VEGF-C mRNA was mildly high expressed in adenoma tissues,but there was no significance compared with the normal tissues(P>0.05).The expression of VEGF-C mRNA in Dukes C+D were significantly higher than Dukes A+B(0.724±0.210 vs 0.445±0.257,P<0.05).There was an increasing tendency of VEGF-C mRNA expression in TNM stageⅢ+Ⅳ(0.660±0.230 vs 0.401± 0.317,P=0.075),and high expression in lymph node metastasis group(0.773±0.159 vs 0.473± 0.264,P<0.05).The expression of VEGF-C mRNA were closely correlated with lymph node metastasis(P<0.05),but not with patient's sex,age,differentiation degree and tumor location(P>0.05).ConclusionThis study suggests that the expression of VEGF-C mRNA in CRC is associatedwith lymph node metastasis and invasion depth,and it may be used as an independent factor for disease surveillance and prognosis assessment.

      colorectal neoplasms;vascular endothelial growth factor C;immunohistochemistry

      R735.3

      A

      1007-3205(2012)12-1396-03

      2012-06-04;

      2012-11-23

      河北省衛(wèi)生廳青年科技課題(20100263)

      裴永彬(1977-),男,河北邯鄲人,河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主治醫(yī)師,醫(yī)學(xué)碩士,從事普外科疾病診治研究。

      *通訊作者

      10.3969/j.issn.1007-3205.2012.12.012

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