銀杏達(dá)莫聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病的Meta分析

張勝志 劉亞茹 于 泓

1 遵義醫(yī)學(xué)院腎病風(fēng)濕科，貴州省遵義市 563003； 2 河南省郟縣第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科

糖尿病腎?。―N）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是終末期腎病主要原因［1，2］。糖尿病引起腎臟相關(guān)損害如腎臟的高濾過、氧化應(yīng)激及蛋白尿，患者病情進(jìn)展最終導(dǎo)致腎功能持續(xù)下降并出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，只能靠血液透析維持生命，為患者帶來高額、沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在DN發(fā)生的早期，應(yīng)用藥物對其進(jìn)行干預(yù)，延緩病情的進(jìn)展，可有效地緩解病情，提升患者生活質(zhì)量，具有重要的意義。

銀杏達(dá)莫注射液（Ginkgo injection）是在糖尿病腎病治療中廣泛應(yīng)用的一種腎臟保護(hù)藥物，主要成分為銀杏葉中提取的有較強(qiáng)抗氧化活性銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑，可以通過擴(kuò)張血管、改變血液黏稠度、清除自由基等作用保護(hù)腎功能。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensin－converting enzyme inhibitors，ACEI）則是糖尿病腎病治療中延緩病情進(jìn)展的重要藥物之一。銀杏達(dá)莫與ACEI的聯(lián)合用藥模式在臨床治療中被廣泛采用，多項(xiàng)研究通過觀察腎功能相關(guān)指標(biāo)以及血液學(xué)指標(biāo)等曾報(bào)道了在ACEI基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療DN的安全性及有效性，但各研究報(bào)病例數(shù)量相對較少，且不同報(bào)道有不同結(jié)果，為明確在ACEI基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫能否取得更優(yōu)臨床療效，為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)，本文收集了銀杏達(dá)莫聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療DN的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價(jià)在ACEI基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫的療效。

1 材料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn) （RCT）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年 WHO關(guān)于糖尿病腎病分類標(biāo)準(zhǔn)或通用的Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)，確診為糖尿病腎病，在ACEI基礎(chǔ)上使用銀杏達(dá)莫，無其他觀察藥物，且各項(xiàng)研究基線數(shù)據(jù)相似。

1.1.3 干預(yù)措施：在使用相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組使用ACEI類藥物：［卡托普利、貝那普利（或苯那普利）、依那普利、福辛普利］。聯(lián)合用藥組在對照組基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液（或杏丁注射液），對照組采用常規(guī)治療。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Pubmed、EMBase、Google Scholar、CNKI、CBM、萬方及維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“銀杏達(dá)莫”、“杏丁”、“卡托普利（開博通）”、“貝那普利”、“洛汀新”、“依那普利”、“福辛普利”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文檢索詞包括“Ginkgo”、“Captopril”、“Benazepril”、“Fosinopril”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名評價(jià)員協(xié)作完成，對每一篇符合納入RCT，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）隨機(jī)分配方法是否采用及是否正確；（2）分配隱藏；（3）是否采用盲法、施盲對象；（4）是否采用意向性（ITT）分析失訪及推出。評價(jià)結(jié)果分為三級：所有指標(biāo)均為“正確或充分”為A級，發(fā)生偏倚可能性最??；有至少一項(xiàng)指標(biāo)描述不清楚為B級，發(fā)生偏倚可能性為中等；一項(xiàng)或多項(xiàng)完全不滿足或未使用為C級，提示發(fā)生偏倚的可能較大。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 用RevMan 5.1.4進(jìn)行 Meta分析。從臨床和方法學(xué)兩個(gè)方面對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，多項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)一致則用固定效應(yīng)模型。如有異質(zhì)性應(yīng)逐一分析，找出原因，去除異質(zhì)性或采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究主要涉及連續(xù)性變量，當(dāng)對同一干預(yù)措施效應(yīng)的測量方法或單位完全相同時(shí)，選擇 WMD為合并統(tǒng)計(jì)量；當(dāng)對同一干預(yù)措施效應(yīng)采用不同的測量方法或單位，或不同研究間均數(shù)差異過大時(shí)，選擇SMD作為合并統(tǒng)計(jì)量［3］。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12個(gè) RCT［6～15］，納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本情況表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果詳見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果 見表3。

表3 銀杏達(dá)莫與ARB聯(lián)合用臨床療效Meta分析結(jié)果

2.3.1 降尿白蛋白排泄率（urine albumin excretory rate，UAER）療效：有7個(gè)RCT報(bào)道聯(lián)合用藥對UAER 的影響［4～7，9，10，12］，研究人數(shù) 582例（聯(lián)合治 療組為305例，單用ACEI組為277例。）各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝93.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組降低UAER療效優(yōu)于單用ACEI組［SMD＝－1.46，95%CI（－2.20，－0.72），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 降血尿素氮（BUN）療效：有7個(gè)RCT報(bào)道了聯(lián)合用藥對血尿素氮的影響［4～7，9～11］，研究人數(shù) 579例。其中聯(lián)合治療組為292例，單純ACEI組為287例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝88.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組降低血尿素氮療效優(yōu)于單用 ACEI 組 ［MD＝ －0.92，95%CI（－1.56，－0.68），P＝0.005］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 降低血肌酐（SCr）療效：有9個(gè) RCT［4～11，15］報(bào)道了聯(lián)合用藥對血肌酐的影響，研究人數(shù)669例。其中銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療組為337例，單用ACEI組為332例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組降低血肌酐療效優(yōu)于單用ACEI 組 ［MD＝ －12.02，95%CI（－22.80，－1.24），P＝0.03］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 對總膽固醇（TC）的影響：有5個(gè) RCT［5，6，8，9，11］報(bào)道了聯(lián)合用藥對TC的影響，研究人數(shù)412例。其中銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療組為209例，單用ACEI組為203例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝94.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低TC方面療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0.80，95%CI（－1.75，0.15），P＝0.10］。

2.3.5 對甘油三酯（TG）的影響：有4個(gè) RCT［5，6，8，9，11］報(bào)道了聯(lián)合用藥對TG的影響，研究人數(shù)347例。其中銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療組為174例，單用ACEI組為173例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低TG方面療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－2.51，95%CI（－4.18，－0.83），P＝0.06］。

2.3.6 對血漿黏度的影響：有3個(gè) RCT［6，8，9］報(bào)道了聯(lián)合用藥對血漿黏度的影響，研究人數(shù)275例。其中銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療組為138例，單用ACEI組為137例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低血漿黏度方面療效優(yōu)于單用 ACEI組［MD＝－1.01，95%CI（－2.00，－0.02），P＝0.05］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.7 對血纖維蛋白原的影響：有3個(gè) RCT［6，8，9］報(bào)道了聯(lián)合用藥對血纖維蛋白原的影響，研究人數(shù)275例。其中銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療組為138例，單用ACEI組為137例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.76，I2＝0.00%），采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低血纖維蛋白原療效優(yōu)于單用 ACEI組［MD＝－0.60，95%CI（－0.79，－0.42），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

DN的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，相關(guān)研究證實(shí)，DN存在不同程度的高黏血癥和腎小球局部高黏，微循環(huán)障礙是DN的獨(dú)立因素［16］，血液流變學(xué)的異常引起糖尿病性血管病變并產(chǎn)生蛋白尿作用已引起重視，血液黏滯度增高，血細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，血流速度減慢，腎血流量減少，微血管受損及通透性增加，尿蛋白排出量增加。本文將銀杏達(dá)莫與ACEI聯(lián)合用藥治療早期糖尿病腎病與單用ACEI組進(jìn)行比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組不僅可以更好的降低UAER、血尿素氮及血肌酐等臨床指標(biāo)，從而延緩慢性腎功能衰竭［17］，同時(shí)在降低血漿黏度、血纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)的療效上均有明顯優(yōu)勢，進(jìn)一步佐證了潘素芳等［16］研究結(jié)果。

對本文Meta分析采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表有關(guān)，也可能與試驗(yàn)組及對照組樣本量均過小，評價(jià)有效性的療程不同且均較短，療效評價(jià)指標(biāo)亦有所不同等因素有關(guān)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，納入的12篇臨床研究質(zhì)量差異較大，均存在隨機(jī)描述不清、盲法實(shí)施以及隱藏分組描述不清等質(zhì)量問題，文獻(xiàn)評級均為C級。因此本研究結(jié)論的推廣將受到一定程度限制，后期嚴(yán)格設(shè)計(jì)并報(bào)道研究方法的臨床試驗(yàn)，可為銀杏達(dá)莫聯(lián)合ACEI在臨床應(yīng)用中的有效性及安全性研究提供更為有效的數(shù)據(jù)。

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