王 璐，鄒 湘，盛光耀（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，鄭州 450052）

去氨加壓素（DDAVP）是人工合成的加壓素類似物，具有抗利尿、止血及預(yù)防出血等作用，目前廣泛用于臨床治療尿崩癥、遺尿癥、輕型血友病及外科手術(shù)止血和預(yù)防出血等多個(gè)領(lǐng)域[1-3]。然而，DDAVP存在一個(gè)少見但嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)——低鈉血癥，此癥可能誘發(fā)癲癇發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死亡。本文回顧性總結(jié)分析我院8例兒童應(yīng)用DDAVP后出現(xiàn)低血鈉性癲癇發(fā)作的病例，希望能引起臨床醫(yī)師的重視，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2006年1月－2011年11月兒童應(yīng)用DDAVP后出現(xiàn)低鈉血癥從而誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例8例，已排除其他原因所致癲癇發(fā)作。

1.2 方法

回顧性分析8例兒童使用DDAVP后導(dǎo)致低血鈉性癲癇發(fā)作的病歷，記錄其年齡、性別、癲癇既往史、診斷、給藥方式、發(fā)作時(shí)間、發(fā)作形式、血鈉水平、處理措施。

2 結(jié)果

8例患兒年齡2～7歲；其中男性5例，女性3例；既往均無癲癇病史；尿崩癥1例，輕型血友病甲1例，扁桃體切除術(shù)后2例，腺樣體切除術(shù)后3例，眼外傷術(shù)后1例；均為靜脈輸注給藥，按0.3μg·kg－1給藥6例，超出0.3μg·kg－12例；發(fā)作出現(xiàn)在給藥2～4 d；均表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作；血鈉水平119～125mmol·L－1，詳見表1、表2。

表1 年齡、性別、癲癇既往史、診斷、給藥途徑Tab 1 Age，gender，epilepsy history，diagnosis，route of administration

3 討論

DDAVP是天然的人精氨酸抗利尿素N端1位的半胱氨酸去氨基，使抗利尿活性增加了近3倍，以右旋精氨酸代替了8位的左旋精氨酸，使血管加壓的副作用降低；而且上述結(jié)構(gòu)修改，使DDAVP在血中穩(wěn)定性增強(qiáng)，抗利尿作用時(shí)間延長(zhǎng)，藥物副作用減小[4，5]。DDAVP主要副作用有疲勞，頭痛，惡心和胃痛，一過性血壓降低，伴有反射性心動(dòng)過速及面部潮紅、眩暈。治療時(shí)若未對(duì)水分?jǐn)z入進(jìn)行限制，則有可能導(dǎo)致水鈉潴留，并有伴發(fā)癥狀，如血鈉降低、體重增加、嚴(yán)重情形下可發(fā)生抽搐[6]。本文8例應(yīng)用DDAVP后導(dǎo)致低血鈉性癲癇發(fā)作的患兒年齡在2～7歲，其中5歲以下占87.5%，考慮原因主要是兒童的各個(gè)器官和組織正處于生長(zhǎng)、發(fā)育時(shí)期，功能還不完善，藥物代謝酶活性不足，藥物代謝和排泄能力較差，與血漿蛋白結(jié)合能力差，對(duì)藥物的敏感性高。DDAVP抗利尿作用顯著，可導(dǎo)致水鈉潴留。8例患兒用藥過程中未限制液體攝入，且腎臟稀釋功能不成熟，加重了水鈉潴留的程度，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。低鈉血癥可引起腦水腫，而神經(jīng)元鉀-鈉離子失衡與癲癇發(fā)作相關(guān)，膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙與鈣、鈉、氯、鉀離子濃度也有密切聯(lián)系，因此引起了大腦神經(jīng)異常放電，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常而出現(xiàn)癲癇發(fā)作。加之兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，興奮容易擴(kuò)散，更易引起大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)異常而誘發(fā)癲癇[7，8]。本文8例患兒均為靜脈輸注給藥，且發(fā)作均發(fā)生在給藥2～4 d，具體機(jī)制尚不清楚，考慮可能與靜脈用藥生物利用度更高以及藥物的蓄積作用有關(guān)。值得注意的是，DDAVP的其他劑型特別是鼻腔噴霧劑致低血鈉性癲癇發(fā)作已引起多國(guó)高度重視。2007年4月18日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息稱，根據(jù)MHRA的要求，原發(fā)性夜間遺尿癥（PNE）已從所有DDAVP鼻腔噴霧劑產(chǎn)品的適應(yīng)證中刪除。與口服制劑相比，DDAVP的鼻腔噴霧劑在治療PNE患者時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)更多。DDAVP鼻腔噴霧劑引起低鈉血癥每年的發(fā)病率約為15/100000患者，而口服制劑為6/100000患者，其原因主要與藥物過量、使用不正確或液體攝取過多有關(guān)。美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）曾收到61例應(yīng)用DDAVP導(dǎo)致低血鈉性癲癇發(fā)作的報(bào)告，其中2例死亡。2007年12月4日，F(xiàn)DA發(fā)布通知，要求DDAVP生產(chǎn)商就其低鈉血癥及抽搐風(fēng)險(xiǎn)修改藥品說明書。FDA通知稱，一些患者用藥后有發(fā)生低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)，低鈉血癥能導(dǎo)致抽搐及死亡。兒童使用本品經(jīng)鼻給藥制劑治療PNE時(shí)更容易發(fā)生低鈉血癥和抽搐。因此，DDAVP鼻腔給藥制劑不再用于夜間遺尿，并且不可用于低鈉血癥患者或有此病史者。使用DDAVP片劑治療PNE時(shí)，急性期應(yīng)停藥，否則可引起體液及電解質(zhì)失衡。低鈉血癥嗜水患者，應(yīng)慎用DDAVP的各種劑型[9]。DDAVP的推薦劑量為≤0.3μg·kg－1，而本文中2例患兒DDAVP用量均超出該范圍，超量用藥有可能加重水鈉潴留從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。

DDAVP引起低血鈉性癲癇發(fā)作的治療方法:（1）立即停用DDAVP；（2）應(yīng)用地西泮或苯巴比妥控制抽搐；（3）給予呋塞米或甘露醇靜脈注射以利尿、降顱壓；（4）給予高張鹽水糾正低鈉血癥。建議臨床醫(yī)師應(yīng)用DDAVP時(shí)須注意以下幾點(diǎn):（1）嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，既往有癲癇發(fā)作史或低血鈉癥嗜水的患兒尤應(yīng)慎用；（2）年齡越小，用藥須越謹(jǐn)慎；（3）0.3μg·kg－1已是大劑量，切勿超量用藥；（4）用藥過程中限制液體攝入量，監(jiān)測(cè)體重變化；（5）用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈉水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正低鈉血癥；（6）如無必要，盡量縮短用藥時(shí)間，以降低低血鈉性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]楊霽云.小兒遺尿癥臨床診治及研究的現(xiàn)狀——第二屆國(guó)際小兒排尿節(jié)制學(xué)會(huì)會(huì)議側(cè)記[J].中華兒科雜志，2000，28（5）:335.

[2]Hunt BJ.Desmopressin and bleeding during invasive surgery[J].Eur J Anaesthesiol，1997，14（Suppl）:42.

[3]梁茂錦，陳觀杏.去氨加壓素治療咯血的療效研究[J].臨床肺科雜志，2009，11（14）:1480.

[4]Haberichter SL，Jacobi P，Montgomery RR.Critical independent regions in the VWF propeptide and mature VWF that enable normal VWF storage[J].Blood，2003，101（4）:1384.

[5]陳敏清，朱美玲.去氨加壓素的不良反應(yīng)[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（11）:64.

[6]徐洪華.我院226例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥房，2010，21（2）:164.

[7]毛俊雄，李春巖，張祥建.實(shí)用神經(jīng)內(nèi)科診斷學(xué)[M].石家莊:河北科學(xué)技術(shù)出版社，1999:560.

[8]陳清棠.臨床神經(jīng)病學(xué)[M].北京:科學(xué)技術(shù)出版社，2000:514.

[9]Sheny編譯.ADR風(fēng)向標(biāo)[J].中國(guó)處方藥，2008，8（1）:18.