張 溪 周 英 康旭亮 諶 侃 高 超 金 武

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利審協(xié)作中心，北京 100190

阿莫西林是由英國(guó)比徹姆制藥公司于1968年開(kāi)發(fā)研制的，基本化合物專(zhuān)利為GB978178 A，并于1972年上市。由于其具有很好的吸收性和療效，且治療后一般不易復(fù)發(fā)，世界衛(wèi)生組織推薦阿莫西林作為首選的β-內(nèi)酰胺類(lèi)口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置[1]。隨后，于1981年，Beecham又開(kāi)發(fā)研制了阿莫西林與克拉維酸組成的復(fù)合藥物，以?shī)W格門(mén)汀為商品名上市[2]，在各國(guó)臨床得到廣泛應(yīng)用。除阿莫西林與克拉維酸組成的復(fù)合藥物以外，阿莫西林與奧美拉唑、雷尼替丁、羧甲半胱氨酸的聯(lián)用藥物也成為臨床常用的組合藥物，取得了良好的抗菌效果[3-4]。阿莫西林復(fù)方制劑已成為近年來(lái)阿莫西林相關(guān)藥物甚至抗生素類(lèi)藥物生產(chǎn)研發(fā)的熱點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的聯(lián)用藥物已成為當(dāng)今計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)等相關(guān)學(xué)科中十分活躍的領(lǐng)域。本文通過(guò)對(duì)阿莫西林組合藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)、授權(quán)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析阿莫西林專(zhuān)利技術(shù)現(xiàn)狀，并在此基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)阿莫西林組合藥物的發(fā)展趨勢(shì)，從而對(duì)我國(guó)相關(guān)企業(yè)給出建議。

1 國(guó)內(nèi)外阿莫西林組合藥物專(zhuān)利在我國(guó)的申請(qǐng)狀況及比較分析

1.1 不同年度申請(qǐng)量分析

以我國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提供的中國(guó)專(zhuān)利檢索系統(tǒng)為數(shù)據(jù)來(lái)源，對(duì)1995～2011年10月的阿莫西林組合藥物專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以關(guān)鍵詞和分類(lèi)號(hào)作為主要的檢索手段來(lái)獲取專(zhuān)利信息。關(guān)鍵詞為阿莫西林，分類(lèi)號(hào)為涉及A61K（醫(yī)藥）以及C07D（化合物），對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行逐一閱讀與手工篩選，最終得到結(jié)果如表1所示：組合用藥發(fā)明主題申請(qǐng)近年來(lái)呈現(xiàn)較快增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，從1996～2000年的5件增加至2006～2010年的82件，預(yù)期2011～2015年期間申請(qǐng)數(shù)量將突破200件，繼續(xù)保持高位增長(zhǎng)。由于2010～2011年的部分專(zhuān)利申請(qǐng)尚未公布，因此只有部分顯示在表1中。

1.2 申請(qǐng)人類(lèi)別及授權(quán)情況分析

從申請(qǐng)人類(lèi)別來(lái)看，在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)公開(kāi)的102件發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)文獻(xiàn)中，職務(wù)發(fā)明67件，占65.7%，其中，企業(yè)60件，高校7件，高校雖然僅有7件申請(qǐng)，但授權(quán)率達(dá)到100%，而企業(yè)授權(quán)率僅有33.30%。從上述情況可以看出，高校的新藥研發(fā)能力較強(qiáng)，具有很強(qiáng)的創(chuàng)新精神，且注重專(zhuān)利申請(qǐng)質(zhì)量。非職務(wù)發(fā)明35件，占34.3%，由于藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、需要涉及多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，因此個(gè)人發(fā)明由于資金和實(shí)力的限制，往往發(fā)明高度不夠，授權(quán)率較低。從授權(quán)率來(lái)看，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)102件，其中，64件已審，授權(quán)率為31.25%，而國(guó)外僅有9件申請(qǐng)，8件已審，授權(quán)率為62.50%。由此可以看出，我國(guó)國(guó)內(nèi)的研究水平、對(duì)科研成果的轉(zhuǎn)化和專(zhuān)利保護(hù)等方面的情況并不容樂(lè)觀，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的研發(fā)創(chuàng)新能力相對(duì)較低且專(zhuān)利申請(qǐng)文件撰寫(xiě)能力仍有待提高。由表2可見(jiàn)，該領(lǐng)域在我國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前8位的申請(qǐng)人情況，排名第1位的是濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司。

1.3 發(fā)明主題分布情況分析

阿莫西林組合用藥的專(zhuān)利申請(qǐng)占到阿莫西林相關(guān)申請(qǐng)的49%，其次是關(guān)于劑型的申請(qǐng)占40%，制備方法占7%，制藥用途占2%，結(jié)構(gòu)改良以及其他類(lèi)別各占1%。在組合用藥發(fā)明主題中，與阿莫西林組合用藥的藥物主要分為5類(lèi)，分別是增效劑、非抗菌作用藥物、其他抗菌劑、中藥以及生物材料，其中，前3種藥物比例較高，分別占到發(fā)明主題總數(shù)的35%、32%及23%，與中藥組合用藥的申請(qǐng)占6%。細(xì)分與阿莫西林組合的具體藥物，其中申請(qǐng)最多的是克拉維酸（鉀），占到組合用藥總數(shù)的23%，然后依次是（鹽酸）氨溴索、舒巴坦、氟氯西林（鈉）及甲硝唑。上述5種藥物組合占到組合用藥總數(shù)的56%。進(jìn)一步分析藥物組成可發(fā)現(xiàn)，克拉維酸（鉀）和舒巴坦是增效劑、（鹽酸）氨溴索是非抗菌作用藥物、氟氯西林（鈉）和甲硝唑是其他抗菌劑，即與阿莫西林組合的藥物主要是增效劑、非抗菌作用藥物及其他抗菌劑，這也與之前的用藥分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致的。

表1 阿莫西林組合藥物申請(qǐng)、授權(quán)情況統(tǒng)計(jì)（件）

表2 申請(qǐng)量排名前8位的申請(qǐng)人

2 專(zhuān)利預(yù)警及應(yīng)對(duì)措施和建議

首先，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)積極樹(shù)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，重視并切實(shí)提高檢索和撰寫(xiě)申請(qǐng)文件水平，一方面學(xué)習(xí)并借鑒已授權(quán)專(zhuān)利的申請(qǐng)、研發(fā)策略，另一方面應(yīng)避免與現(xiàn)有技術(shù)研究方向的交叉或重疊，積極探索新的研發(fā)方向，有效提高國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)的授權(quán)率。

其次，通過(guò)組合藥物的聯(lián)用機(jī)制可以看出，阿莫西林與增效劑聯(lián)用主要是為了增加其抗菌力，提高抗菌效果。以?xún)?nèi)酰胺酶抑制劑為例，其可以抑制細(xì)菌體內(nèi)的內(nèi)酰胺酶，防止內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的阿莫西林被酶解，從而提高其抗菌作用。阿莫西林與其他抗菌劑合用主要是為了擴(kuò)大抗菌譜，不同抗菌劑的抗菌譜存在各種差異，對(duì)于抗菌譜互補(bǔ)的抗菌劑合用，往往可以達(dá)到廣譜抗菌的效果。上述兩種組合用藥的直接目的都是為了獲得更好的抗菌效果，但一個(gè)是側(cè)重強(qiáng)度、而另一個(gè)則是側(cè)重廣度。在今后的研發(fā)方向上，可以考慮在強(qiáng)度和廣度上進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合，以期達(dá)到更好的抗菌效果。與上述兩種組合用藥的思路不同，阿莫西林與非抗菌藥物組合的目的往往是根據(jù)治療疾病的性質(zhì)所決定的。很多疾病的發(fā)生及發(fā)展往往伴隨著多種不同的癥狀或病理特征，在部分疾病的發(fā)展過(guò)程中，細(xì)菌感染往往會(huì)成為其誘因或發(fā)展結(jié)果，在這種情況下，在制訂治療策略時(shí)，除了對(duì)癥下藥外，還要考慮不同藥物的協(xié)同治療，以期達(dá)到“治本”的效果。阿莫西林與非抗菌藥物組合即是基于此種思路，以胃潰瘍的治療為例，常規(guī)用藥是采用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療，但是，在病程發(fā)展過(guò)程中，一方面，幽門(mén)螺旋桿菌是胃潰瘍的病因，另一方面，潰瘍的發(fā)展也會(huì)導(dǎo)致局部的感染和炎癥，因此，采用阿莫西林與質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行組合用藥，相比單獨(dú)用藥往往能達(dá)到更好的治療效果。由此可見(jiàn)，阿莫西林與非抗菌藥物組合也會(huì)是今后組合用藥發(fā)展的一個(gè)重要方向。

此外，阿莫西林與中藥組合用藥則是近年來(lái)出現(xiàn)的新思路，在抗菌領(lǐng)域，有很多中藥或其組方制劑均具備良好的抗菌效果，如果將中藥與阿莫西林組合，相比單獨(dú)給藥往往能夠獲得更好的抗菌效果 （克服細(xì)菌的耐藥性或增加作用位點(diǎn)）。如東北農(nóng)業(yè)大學(xué)的申請(qǐng)?zhí)枮?00910159913.7的專(zhuān)利申請(qǐng)，現(xiàn)已授權(quán)，要求保護(hù)連翹提取物和阿莫西林按照4∶1的重量比例組成復(fù)方藥物，并證明了相比于單獨(dú)的抑菌活性，從體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出將連翹提取物和阿莫西林配伍在一起使用時(shí)具有顯著的協(xié)同抑制豬鏈球菌的功效。近年來(lái)，“中西藥結(jié)合”也是藥物研發(fā)和生產(chǎn)的熱點(diǎn)，社會(huì)認(rèn)可度較好，該方向的研發(fā)優(yōu)勢(shì)是研發(fā)成本相對(duì)較低、專(zhuān)利生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化較快；缺點(diǎn)是中藥作用機(jī)理不明確、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及藥品標(biāo)準(zhǔn)不易確定，從研發(fā)到生產(chǎn)準(zhǔn)入可能存在一定壁壘。因而，我國(guó)企業(yè)應(yīng)盡可能的利用藥效作用明確和應(yīng)用已較為成熟的中藥材或提取物，從藥物的作用機(jī)理出發(fā)，探尋與阿莫西林組合后能產(chǎn)生協(xié)同作用的中西藥組合物。

從上述分析可知，阿莫西林的藥物組合物是近年的研究熱點(diǎn)，我國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)阿莫西林組合物的研究，尤其是新出現(xiàn)的阿莫西林與中藥聯(lián)合使用方面的研究。中藥在我國(guó)使用源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在長(zhǎng)期的使用過(guò)程中，積累了大量具有確切療效的抗菌中藥材，目前，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，越來(lái)越多的中藥有效部位、有效成分不斷的提出，因此，將中藥提取物與阿莫西林聯(lián)合使用對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)積極進(jìn)行研究并進(jìn)行專(zhuān)利布局，為將來(lái)新藥的銷(xiāo)售護(hù)航。

[1]張驍，束梅英，張韜.阿莫西林的市場(chǎng)現(xiàn)狀及前景[J].中國(guó)藥房，2002，13（9）： 519-521.

[2]鄭根亮.奧格門(mén)汀的藥理及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1993，13（4）：160-161.

[3]李小青，黃文祥.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22（3）：356-357.

[4]顏廷旭，王宇，楊玲.阿莫西林的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（21）：135-136.