潘 文，黃天文，雷 宇，梁寧生，涂文升（廣西腫瘤醫(yī)院，南寧 530021）

鹽酸博來霉素廣泛用于治療頭頸部、食管、皮膚、宮頸、陰道、外陰、陰莖的鱗癌，霍奇金病及惡性淋巴瘤，睪丸癌及癌性胸腔積液等的治療[1]。結(jié)合腫瘤化療的特殊性，某些藥物在化療時往往需利用輸液泵控制輸注時間，快的為30 min，慢的則達(dá)24 h[2]。鹽酸博來霉素即屬于這種需通過輸液泵控制的藥物，一般需輸注24 h。

目前市場上有不同材質(zhì)的輸液容器用于靜脈輸液的包裝，如玻璃（Glass，GL）、聚丙烯（Polypropylene，PP）、聚氯乙烯（Polyvinly Chloride，PVC）和非PVC多層共擠膜等。靜脈輸液已成為臨床治療不可缺少的一類藥物給藥方式，已有報道[3]一些包裝材質(zhì)可對藥物產(chǎn)生吸附作用，但是否對鹽酸博來霉素有吸附性尚未見文獻(xiàn)報道。鹽酸博來霉素是由10余種組分組成的混合物，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為A、B 2族，目前臨床使用的博來霉素主要成分為博來霉素A2和博來霉素B2，含量分別占55%～70%和25%～32%?，F(xiàn)對目前臨床廣泛使用的3種材質(zhì)（GL、PP、非PVC多層共擠膜）輸液容器對鹽酸博來霉素的吸附性進(jìn)行考察，為臨床用藥提供參考。

1 儀器與試藥

LC-10AT型高效液相色譜（HPLC）儀、SPD-10AT型紫外-可見光檢測器、CTO-10A型柱溫箱（日本島津公司）；FA1604S電子天平（上海天平儀器廠）。

鹽酸博來霉素A2標(biāo)準(zhǔn)品（批號：100187-200602，純度：99.8%）、鹽酸博來霉素B2標(biāo)準(zhǔn)品（批號：100187-200702，純度：100%）均購自中國食品藥品檢定研究院；注射用鹽酸博來霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號：090101，規(guī)格：每支15 mg）；GL包裝的5%葡萄糖（GS）注射液（批號：100528，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%葡萄糖氯化鈉（GNS）注射液（規(guī)格：每瓶250 mL，批號：1001007）均由南寧市百會藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供；PP包裝的5%GS注射液（廣西裕源藥業(yè)有限公司，批號：H10072301，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%GNS注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：B100523H，規(guī)格：每瓶500 mL）；非PVC多層共擠膜包裝的5%GS注射液（批號：091227601，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%GNS注射液（批號：091227601，規(guī)格：每瓶500 mL）均由山東魯抗辰欣藥業(yè)公司提供；甲醇為色譜純；試驗用水為重蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Shim-Pack CLC-ODS（150 mm×5 mm，5 μm）；流動相：硫酸鉀緩沖液（取硫酸鉀1 g、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）1.86 g溶于0.08 mol·L－1乙酸1 L中，用氨水調(diào)至pH4.6）-甲醇＝75∶25，流速：0.8 mL·min－1；檢測波長：254 nm；柱溫：40℃；博來霉素A2和B2理論板數(shù)不低于7 000，分離度＞1.5。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備

精密稱取鹽酸博來霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品37.5 mg，各置于100 mL棕色容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度均為0.375 mg·mL－1的鹽酸博來霉素A2、B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液。

2.3 供試品溶液的制備

精密稱取注射用鹽酸博來霉素適量（約相當(dāng)于鹽酸博來霉素37.5 mg），置于100 mL棕色容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

2.4 干擾試驗

按處方比例及制備工藝，制備不含鹽酸博來霉素的陰性樣品及相關(guān)溶液，并按上述色譜條件進(jìn)行檢測。結(jié)果在主峰位置未見其他雜質(zhì)的干擾峰，說明陰性樣品對鹽酸博來霉素的測定無干擾。標(biāo)準(zhǔn)品、供試品和陰性樣品色譜見圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.標(biāo)準(zhǔn)品；B.供試品；C.陰性樣品；1.博來霉素A2 ；2.博來霉素B2Fig 1 HPLC chromatogramsA.reference substance；B.test sample；C.negative sample；1.bleomycin A2；2.bleomycin B2

由圖1可見，主色譜峰峰形尖銳，與雜質(zhì)峰的分離良好。

2.5 線性關(guān)系考察

精密量取鹽酸博來霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液1、2、3、4、5、6、7 mL，分別置于10 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻。量取10 μL分別注入色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，由峰面積（A2、B2）對溶液濃度（c）線性回歸，得回歸方程分別為：A2＝6.45×105+6.52×104c（r＝0.999 3，n＝7）；B2＝3.84×106+1.02×105c（r＝0.999 3，n＝7）。結(jié)果表明，鹽酸博來霉素A2和B2檢測濃度線性范圍均為37.5～262.5 μg·mL－1。

2.6 重復(fù)性試驗

取同一批號樣品共7份，按供試品溶液制備方法制備，分別取10 μL進(jìn)樣，計算含量，結(jié)果RSD＝1.5%（n＝7），表明本試驗方法重復(fù)性良好。

2.7 精密度試驗

精密吸取同一濃度標(biāo)準(zhǔn)品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣5次，測定峰面積，結(jié)果RSD＝0.9%（n＝5），表明方法精密度良好。

2.8 加樣回收率試驗

精密稱取已知含量的注射用鹽酸博來霉素適量，分別精密加入鹽酸博來霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液1、3、5 mL，置于10 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得供試液。按上述色譜條件測定含量，以外標(biāo)法計算其回收率，結(jié)果平均回收率分別為99.0%、98.6%，RSD分別為0.99%、0.87%，詳見表1。

2.9 吸附性考察

鹽酸博來霉素的加樣量及所加入溶媒（大容量輸液）的種類見表2。

用相應(yīng)溶媒溶解注射用鹽酸博來霉素，然后用一次性注射器吸取該鹽酸博來霉素注射液注入相應(yīng)材質(zhì)的輸液袋或輸液瓶中，同種材質(zhì)的輸液做2份，各溶液中鹽酸博來霉素終濃度保持一致，充分振搖30次使藥物混合均勻。分別在加入藥物混合均勻后的0、6、24、48 h各取2.5 μL，用流動相稀釋1倍后取2.5 μL進(jìn)樣。每個時段取樣測得的峰面積與0 h的峰面積相比，即得鹽酸博來霉素濃度的相對百分含量。各材質(zhì)輸液袋及輸液瓶取樣后倒掛放置待下一個時間點取樣。不同取樣時間點鹽酸博來霉素相對百分含量及pH結(jié)果見表2。

表1 回收率試驗結(jié)果（n＝9）Tab 1Results of recovery test（n＝9）

表2 鹽酸博來霉素在3種材質(zhì)的2種溶媒中放置48 h時藥物相對百分含量（%）及溶液pH值（n＝5）Tab 2 Relative percentage contents and pH value of bleomycin hydrochloride in 2 kinds of solvents kept in 3 different kinds of intravenous solution containers within 48 h（n＝5）

從表2可見，48 h時，溶媒分別為5%GS和5%GNS時，在PP輸液瓶中，鹽酸博來霉素A2、B2相對百分含量分別為90.81%、89.56%和55.65%、82.4%；而在另2種材質(zhì)包裝的2種溶媒中，鹽酸博來霉素A2、B2相對百分含量均大于95%。在PP材質(zhì)以GNS為溶媒的溶液中，鹽酸博來霉素A2、B2經(jīng)24、48 h放置后藥物相對百分含量下降比較明顯，與GL比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；與其0 h比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。而非PVC材質(zhì)輸液容器對博來霉素吸附較少，與對應(yīng)時段的GL比較無顯著性差異（P＞0.01）。

3 討論

本試驗對3種材質(zhì)包裝的2種輸液的pH值進(jìn)行了測定，結(jié)果表明，雖然材質(zhì)不同，但所放置的同種輸液的pH值接近。

由本試驗初步結(jié)果可以看出，不用增塑劑的非PVC共擠膜靜脈輸液包裝對藥物的吸附性較少，同時具有軟包裝袋使用時無需回氣并可擠壓以加快輸液速度等方面的優(yōu)點[4]。

本試驗對3種材質(zhì)包裝的2種輸液中的鹽酸博來霉素濃度進(jìn)行測定，以考查鹽酸博來霉素在3種材質(zhì)及不同種輸液中的吸附情況。結(jié)果表明，鹽酸博來霉素A2在PP材質(zhì)以GNS為溶媒的輸液中，藥物濃度在24 h后下降了32%，B2下降了20%，與GL材質(zhì)包裝組比較藥物濃度下降明顯，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；而在以GS為溶媒的輸液中，藥物濃度基本保持在90%左右；在非PVC中，由于未加增塑劑，輸液包裝對鹽酸博來霉素的吸附性較少，藥物濃度穩(wěn)定；在GL中，鹽酸博來霉素的濃度基本保持不變，對博來霉素幾乎無吸附性。

故而建議臨床在使用鹽酸博來霉素時，選擇輸液包裝材質(zhì)宜以GL及非PVC共擠膜為主，如果不能避免使用PP材質(zhì)的輸液，應(yīng)避免使用GNS作溶媒，同時適當(dāng)增加用藥劑量，以達(dá)到治療濃度。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：733.

[2]劉新春，程玉峰，李德愛.實用抗腫瘤藥物治療學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：112.

[3]黃義昆，梁健成，馬善祥.聚氯乙烯輸液袋對環(huán)孢素的吸附性考察[J].中國藥房，2008，19（4）：298.

[4]徐小薇，杜小莉，李大魁，等.3種不同材質(zhì)輸液容器對15種藥物的吸著性試驗[J].中國藥學(xué)雜志，2004，39（3）：205.