吳松兵 李松長 黃永華

急性胰腺炎是最常見的急腹癥之一，起病急，病情嚴(yán)重，死亡率高[1]，尤其是重癥急性胰腺炎，在發(fā)病早期即可并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和急性呼吸窘迫綜合征，最終可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征而導(dǎo)致患者死亡[2]。在重癥胰腺炎治療過程中，有研究發(fā)現(xiàn)大劑量糖皮質(zhì)激素治療可增加膿毒癥的發(fā)生率，患者死亡風(fēng)險也大大增高[3]。但小劑量糖皮質(zhì)激素短期療法對重癥急性胰腺炎有何影響，目前依然不甚明確[3-4]。本研究旨在探討小劑量甲基強(qiáng)的松龍在早期階段炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年7月～2012年1月我院消化內(nèi)科收治的重癥急性胰腺炎患者40例，其中男26例，女14例；年齡29～66歲，平均（41.5±19.5）歲。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會《中國急性胰腺炎診治指南》中重癥急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心肺功能不全，肝功腎功能損害以及膽道梗阻患者；(2)既往有急性胰腺炎病發(fā)作史；(3)3個月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療史患者；(4)孕婦、年齡<18周歲者；（5）研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或中途因其他原因退出治療者。將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各20例，兩組患者的年齡、病情等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括禁食、胃腸減壓、解痙止痛、使用H2受體阻滯劑、生長抑素以及抗生素等，給予胃腸外營養(yǎng)，并維持水、電解質(zhì)平衡等一般治療，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征患者給予呼吸機(jī)輔助治療。觀察組在上述基礎(chǔ)增加1mg/kg使用甲基強(qiáng)的松龍（法瑪西亞普強(qiáng)公司，批號：R10209補(bǔ)充藥品生產(chǎn)單位及批號）治療5d。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院前、治療1d，3d和5d分別獲取5ml靜脈血，1000r/min離心15min，取上清用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。觀察患者ICU的住院時間以及4周內(nèi)死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料采用x±s表示，并行t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TNF-α、IL-6和CRP的變化 觀察組用甲基強(qiáng)的松龍治療后3d后，TNF-α和CRP水平明顯降低，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。IL-6水平在5d后，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組重癥胰腺炎患者血清TNF-α、IL-6和CRP濃度的變化(ng/L，x±s)

2.2 ICU住院時間與4周內(nèi)死亡率比較 觀察組和對照組4周內(nèi)死亡率分別20.0%（4/20）、15.0%（3/20），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對照組ICU住院時間分別為(12.5±3.5)d和（14.0±5.5)d，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

糖皮質(zhì)激素在重癥胰腺炎中等使用至今仍有爭議。20世紀(jì)50年代以來，陸續(xù)有研究報道糖皮質(zhì)激素對癥中胰腺炎的預(yù)后有益[4]，包括減輕胰腺組織的水腫狀態(tài)，改善血流動力學(xué)等，從而降低重癥胰腺炎動物模型的死亡率。但也有相反的報道顯示，大劑量的氫化可的松可使重癥胰腺炎動物的死亡率增高，并且隨著使用時間的延長，動物感染率的風(fēng)險也增大[3]。此外，即便是大劑量、短療程的治療，動物的生存率也無明顯改善[4-6]。

在本研究中，我們從重癥急性胰腺炎發(fā)病開始采用低劑量的甲基強(qiáng)的松龍開始干預(yù)，主要基于本病存在兩個死亡高峰，第一個高峰是急性反應(yīng)期，占總死亡率的60%～80%。主要死因是全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致的多器官功能衰竭。因此，從早期對炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，減少各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，有望改善重癥胰腺炎患者的預(yù)后。TNF-α是一種可落性多膚，在重癥胰腺炎發(fā)生過程中產(chǎn)生顯著增多。作為重要炎癥遞質(zhì)，雖然TNF-α可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗感染作用，但其過度分秘可致機(jī)體膿毒癥、感染性休克和多器官功能衰竭。此外，TNF-α還能誘導(dǎo)IL-1、IL-6以及IL-8等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，引起“瀑布”效應(yīng)。胰腺炎的另一個炎癥因子IL-6除對血管內(nèi)皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞具有直接的激活和毒性作用外，更主要的是誘導(dǎo)急性期蛋白的合成，并進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)，造成組織細(xì)胞的損害。且血清內(nèi)IL-6的水平和持續(xù)時間可反映急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。CRP在各種炎癥狀態(tài)下出現(xiàn)較早，且與炎癥嚴(yán)重程度最為密切，故通常以測定CRP來反映急性胰腺炎的變化。結(jié)果顯示，應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療后，患者體內(nèi)TNF-α、IL-6和CRP水平明顯低于對照組。TNF-α、IL-6和CRP等炎癥介質(zhì)進(jìn)入循環(huán)血液后，能誘發(fā)各種炎癥反應(yīng)，如全身炎癥反應(yīng)綜合征，并能進(jìn)一步趨化更多中性粒細(xì)胞浸潤胰腺、肺等器官，致使多器官功能障礙[7]。本研究結(jié)果表明，甲基強(qiáng)的松龍至少能在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)。然而，該小劑量甲基強(qiáng)的松龍治療并不能降低患者4周內(nèi)的死亡率及ICU住院時間。因為重癥胰腺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的糖皮質(zhì)激素干預(yù)，其療效有限。此外，也可能與治療時間有一定的關(guān)系。在下一步研究當(dāng)中，我們將增大樣本含量進(jìn)一步深入研究。

[1]徐有富.重癥急性胰腺炎的非手術(shù)治療進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，17（16）：28-29.

[2]李彤.急性重癥胰腺炎的臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(30):55-56.

[3]Zhang XP，Chen L，Hu QF，et al. Effects of large dose of dexamethasone on inflammatory mediators and pancreatic cell apoptosis of rats with severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol，2007，13(41):5506-5511.

[4]Zhang X，Chen L，Luo L，et al. Study of the protective effects of dexamethasone on ileum mucosa injury in rats with severe acute pancreatitis[J]. Pancreas，2008，37(3):e74-82.

[5]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組.中國急性胰腺炎診治指南(草案)[J].中華消化雜志，2004，24(3):190-192.

[6]Xiping Z，Jun F，Jie Z，et al. Influence of dexamethasone on the expression levels of P-selectin protein in multiple organs of rats with severe acute pancreatitis[J]. Inflamm Res，2010，59(1):31-39.

[7]Papachristou GI. Prediction of severe acute pancreatitis: current knowledge and novel insights[J]. World J Gastroenterol，2008，14(41):6273-6275.