許龍根 馬美麗 劉乃芳 俞蕾 王卉紅 任文理 朱曉峰

早在1963年Murray等［1］首次報(bào)道了1例腎移植術(shù)后成功妊娠分娩的病例。國(guó)內(nèi)8個(gè)器官移植中心自1981年12月至2007年8月，共有212例男性腎移植受者術(shù)后生育216名子女(其中有4例生育兩胎)以及22名女性受者術(shù)后妊娠分娩22名子女［2-3］。迄今為止國(guó)內(nèi)未見腎移植術(shù)后妊娠分娩雙胞胎的相關(guān)報(bào)道。最近解放軍第117醫(yī)院有1例腎移植受者術(shù)后妊娠并剖宮產(chǎn)分娩雙胞胎的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女性，31歲。因“尿檢異常12年，血肌酐升高7年，維持性血透2年”診斷為慢性腎炎、尿毒癥期，于2009年7月2日入院，次日在連續(xù)硬膜外麻醉下行同種異體腎移植術(shù)。免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松聯(lián)用。術(shù)后6 d血清肌酐降至正常，術(shù)后27 d出院。但出院后2個(gè)月發(fā)生肺部感染，將嗎替麥考酚酯轉(zhuǎn)換成咪唑立賓100 mg/d，他克莫司4.5 mg/d(血藥濃度3.00～7.13 μg/L)，潑尼松10 mg/d。計(jì)劃妊娠前將咪唑立賓轉(zhuǎn)換成硫唑嘌呤50 mg/d，他克莫司和潑尼松的劑量未調(diào)整;腎功能、尿常規(guī)和血壓正常。轉(zhuǎn)藥后1.5個(gè)月，即2011年9月上旬起(即腎移植術(shù)后26個(gè)月)有惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)，多次超聲檢查以及產(chǎn)前檢查為宮內(nèi)孕雙活胎。妊娠期間:每月超聲檢查監(jiān)測(cè)移植腎以及胎兒，前3個(gè)月每2周檢測(cè)血生化指標(biāo)和免疫抑制劑血藥濃度;妊娠6個(gè)月后每周監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)和血、尿常規(guī)，每2周監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度。妊娠3個(gè)月后出現(xiàn)移植腎腎盂分離，此后超聲檢查監(jiān)測(cè)移植腎腎盂分離每月增加0.5～0.8 cm。剖宮產(chǎn)前3 d情況:移植腎超聲檢查提示腎盂分離3.3 cm，血清肌酐82 μmol/L，24 h尿蛋白定量800 mg，血壓正常;產(chǎn)科檢查:胎位右骶前、左骶后臀，胎心139～153次/min，宮高 41 cm，腹圍100 cm，胎膜未破，胎動(dòng)可觸及。2012年3月12日孕31+5周行剖宮產(chǎn)術(shù)，順利娩取2名活男嬰。新生兒體質(zhì)量分別為1750 g和1610 g，5 min Apgar評(píng)分均為10分。

1.2 隨訪結(jié)果

受者剖宮產(chǎn)后15 d出院時(shí)血清肌酐為79 μmol/L，24 h 尿蛋白定量為464 mg，他克莫司血藥濃度為2.5 μg/L，超聲檢查監(jiān)測(cè)移植腎腎盂分離2.0 cm，腎盂積液情況恢復(fù)，血壓正常。新生兒均采用人工喂養(yǎng)，體質(zhì)量分別增至1910 g和1720 g。

受者剖宮產(chǎn)后67 d(2012年5月18日)復(fù)查:血清肌酐為64 μmol/L，24 h尿蛋白定量為180 mg，他克莫司血藥濃度為4.4 μg/L，超聲檢查監(jiān)測(cè)移植腎腎盂分離1.3 cm，血壓正常。2名男嬰當(dāng)日體質(zhì)量分別為4610 g和4550 g。

2 討論

腎移植受者的移植腎位于髂窩，術(shù)后又需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，因此女性腎移植受者術(shù)后妊娠、分娩比正常婦女面臨更多種風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠、分娩雙胞胎風(fēng)險(xiǎn)則更大。了解這些風(fēng)險(xiǎn)、特點(diǎn)，把握妊娠、分娩的時(shí)機(jī)與條件，可進(jìn)一步指導(dǎo)腎移植受者妊娠、分娩，減少胎兒與新生兒異常以及移植器官功能過(guò)負(fù)荷。為此，我們結(jié)合1例腎移植受者術(shù)后妊娠、剖宮產(chǎn)分娩雙胞胎的臨床資料，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討以下幾個(gè)問(wèn)題。

2.1 腎移植受者妊娠、分娩的時(shí)機(jī)與條件

女性腎移植受者術(shù)后妊娠、分娩的合適時(shí)機(jī)目前還沒有一個(gè)明確的定論。但文獻(xiàn)報(bào)道受者妊娠、分娩一般在腎移植術(shù)后移植腎功能正常的第3～4年為最多［4-5］，過(guò)早妊娠會(huì)加重腎損害，或出現(xiàn)排斥反應(yīng)，妊娠不易成功，且對(duì)孕婦有一定的危險(xiǎn)。但是隨著各種新的免疫抑制劑的應(yīng)用，術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，因此也有學(xué)者認(rèn)為移植1年后移植腎功能穩(wěn)定，在指導(dǎo)監(jiān)護(hù)條件下可以妊娠、分娩［6］。

我們?cè)y(tǒng)計(jì)一組資料:25例女性腎移植受者于術(shù)后5～72個(gè)月共妊娠38例次，其中6例次于妊娠后(59.00±5.18)d(53～68 d)行負(fù)壓吸引人工流產(chǎn)手術(shù)終止妊娠(其中暫時(shí)不想要孩子2例次、距移植手術(shù)時(shí)間短2例次、肺部感染1例次、血壓增高1例次);自然流產(chǎn)7例次;其余25次為25例女性妊娠后各分娩1次，妊娠距移植手術(shù)的平均時(shí)間為(35.16±12.34)個(gè)月(23～72個(gè)月)，妊娠時(shí)平均年齡為(27.40±2.86)歲(23～33歲)［7］。本例受者于腎移植后25個(gè)月雙胞胎妊娠，妊娠時(shí)年齡為31歲。

結(jié)合上述資料，我們認(rèn)為對(duì)女性腎移植受者術(shù)后妊娠比較適合的時(shí)機(jī)與條件為:(1)成功腎移植后2年，身體條件適合產(chǎn)科要求;(2)年齡在35周歲以下的生育期;(3)全身狀況良好，無(wú)排斥反應(yīng)發(fā)生;(4)肝、腎功能穩(wěn)定，血清肌酐在133 μmol/L或1.5 mg/dL以下;(5)無(wú)高血壓或藥物能控制的輕度高血壓(血壓≤140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);(6)無(wú)血尿、蛋白尿(＜500 mg/24 h);(7)超聲檢查示移植腎無(wú)排斥反應(yīng)跡象，無(wú)腎盂輸尿管擴(kuò)張積水、無(wú)結(jié)石。此外，在妊娠期需進(jìn)一步加強(qiáng)產(chǎn)前檢查和指導(dǎo)，以確保優(yōu)生優(yōu)育。

2.2 免疫抑制劑對(duì)胎兒和母乳喂養(yǎng)的影響

腎移植受者術(shù)后需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，由于免疫抑制劑可以通過(guò)胎盤達(dá)到胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒可能造成影響，因此合理的免疫抑制治療方案既要保護(hù)受者健康存活及移植腎功能，又要保證妊娠成功及胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。但免疫抑制劑對(duì)人類生殖系統(tǒng)的毒性還不十分清楚，目前僅對(duì)幾種免疫抑制劑進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)免疫抑制劑對(duì)生育的影響將其分為幾類:A類，對(duì)人類無(wú)風(fēng)險(xiǎn)證據(jù);B類，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示有危險(xiǎn)性但無(wú)人類危險(xiǎn)性的證據(jù)如皮質(zhì)類固醇類、糖皮質(zhì)激素;C類，不可排除風(fēng)險(xiǎn)如環(huán)孢素、他克莫司等;D類，有風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯;X類，禁忌使用［8］。硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯對(duì)人類都存在潛在的致畸作用，理論上對(duì)胎兒可能有影響，但臨床上硫唑嘌呤應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多，因此國(guó)外經(jīng)驗(yàn)建議在受孕前6周停用嗎替麥考酚酯，轉(zhuǎn)換成硫唑嘌呤［9］。本例雙胞胎發(fā)育生長(zhǎng)過(guò)程未見異常，因此采用潑尼松10 mg/d+硫唑嘌呤50 mg/d+環(huán)孢素3 mg·kg-1·d-1以下或他克莫司0.08 mg·kg-1·d-1以下，這些劑量應(yīng)該是比較安全的。

免疫抑制劑可通過(guò)乳汁分泌從而對(duì)嬰兒造成影響。大鼠實(shí)驗(yàn)表明糖皮質(zhì)激素可由乳汁排泄，故可對(duì)嬰兒造成骨發(fā)育不良、骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明他克莫司也可通過(guò)分泌進(jìn)入乳汁。由于哺乳期使用他克莫司的經(jīng)驗(yàn)有限，不能排除對(duì)新生兒的有害影響，因此在使用他克莫司時(shí)不應(yīng)哺乳。已證實(shí)哺乳期婦女服用硫唑嘌呤后，在初乳和母乳中可測(cè)得代謝物6-巰基嘌呤，因此服用本品的受者不應(yīng)進(jìn)行哺乳。

但是目前有關(guān)免疫抑制劑在母乳中的濃度報(bào)道很不一致，有的報(bào)道檢測(cè)不到，有的報(bào)道其濃度與母體內(nèi)的濃度相似。美國(guó)兒科協(xié)會(huì)支持服用潑尼松的母親采用母乳喂養(yǎng)，但不支持服用環(huán)孢素的母親采用母乳喂養(yǎng)［10］。國(guó)內(nèi)韓獻(xiàn)萍等［11］和田野等［12］報(bào)道女性腎移植受者移植后所生嬰兒均為人工喂養(yǎng)。因此母乳中的免疫抑制劑對(duì)子代的可能危害與母乳喂養(yǎng)自身優(yōu)點(diǎn)的權(quán)衡尚需進(jìn)一步研究［13］。文獻(xiàn)報(bào)道22名移植受者所娩嬰兒均人工喂養(yǎng)，至今尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的影響［3］。本例雙胞胎嬰兒亦均用人工喂養(yǎng)，目前生長(zhǎng)良好。

2.3 妊娠、分娩對(duì)移植腎和受者的影響

腎移植受者術(shù)后妊娠、分娩對(duì)移植腎有無(wú)不良影響，仍然存在爭(zhēng)議。Kashanizadeh等［14］回顧了1996—2002年的報(bào)道，將腎移植術(shù)后處于生育期的女性受者分為妊娠組和未妊娠組，分別追蹤(45.4±22.0)個(gè)月和(46.3±19.8)個(gè)月，結(jié)果顯示兩組的5年存活率無(wú)顯著差異。First等［15］研究了18例腎移植受者術(shù)后25次妊娠的資料，認(rèn)為術(shù)后妊娠對(duì)移植腎功能無(wú)明顯影響。但是女性妊娠過(guò)程中增大的子宮對(duì)移植腎有時(shí)可產(chǎn)生壓迫，腎移植受者妊娠后腎小球?yàn)V過(guò)率增加，增加的幅度與腎小球?yàn)V過(guò)率的基線水平有關(guān)［16］。早年 Salmela等［17］報(bào)道22例腎移植受者術(shù)后共妊娠29次，其移植腎10年存活率為69%，對(duì)照組則為100%，因此認(rèn)為妊娠對(duì)移植腎有不良影響。妊娠期間的某些危險(xiǎn)因素可能會(huì)引發(fā)排斥反應(yīng)而損傷移植腎功能，進(jìn)而顯著增加移植腎失功的危險(xiǎn)性［18］。文獻(xiàn)報(bào)道22例腎移植受者妊娠前腎功能均正常，而5例于孕產(chǎn)期出現(xiàn)腎功能異常，產(chǎn)后1～41個(gè)月有6例因排斥反應(yīng)、移植腎失功而需行血液透析治療［3］。本例受者剖宮產(chǎn)前3 d超聲檢查示移植腎腎盂分離3.3 cm，血清肌酐 82 μmol/L，24 h蛋白尿定量為800 mg，剖宮產(chǎn)后67 d再次檢查示移植腎腎盂分離減小至1.3 cm，血清肌酐為64 μmol/L，24 h尿蛋白定量為180 mg，這提示女性腎移植受者術(shù)后妊娠、分娩有時(shí)對(duì)移植腎有一定的影響，但若是妊娠過(guò)程中增大的子宮對(duì)移植腎產(chǎn)生壓迫而引起的移植腎積水，分娩后可逐漸好轉(zhuǎn)。

因長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，腎移植受者在孕產(chǎn)期發(fā)生高血壓、先兆子癇、感染概率以及剖宮產(chǎn)的選擇率明顯升高。Oliveira等［19］報(bào)道52例腎移植后妊娠者的52次妊娠(雙胎妊娠2例)中，并發(fā)高血壓33例(63.5%)、貧血31例(59.6%)、尿路感染22例(42.3%)、糖尿病4例(7.7%)、胎膜早破4例(7.7%)及早產(chǎn)20例(38.5%)，因此認(rèn)為腎移植后女性妊娠在產(chǎn)前以及圍生期存在許多問(wèn)題。韓獻(xiàn)萍等［11］報(bào)道13例腎移植后妊娠受者，期間并發(fā)先兆子癇、心力衰竭、高血壓和肺部感染各2例，并發(fā)急性腎盂腎炎、胎兒宮內(nèi)窘迫各1例，并發(fā)蛋白尿3例、早產(chǎn)6例、死亡1例。另有報(bào)道腎移植后妊娠22例受者中早產(chǎn)6例(27.3%)、并發(fā)高血壓9例、蛋白尿5例、肺部感染和心力衰竭各4例、尿路感染3例、死亡3例［3］。因此女性受者腎移植后妊娠、分娩并發(fā)癥可對(duì)自身的健康有一定影響。但本例受者妊娠期間血壓正常，未發(fā)現(xiàn)其他明顯并發(fā)癥。

綜上所述，我們認(rèn)為女性腎移植受者術(shù)后若情況允許，可以妊娠、分娩，但會(huì)比正常婦女妊娠、分娩面臨更多風(fēng)險(xiǎn)。如果因?yàn)樯鴨适б浦材I或威脅孕婦生命，則得不償失。因此，對(duì)女性腎移植受者術(shù)后妊娠、分娩應(yīng)慎重，需要進(jìn)行全面評(píng)估。整個(gè)妊娠、分娩過(guò)程應(yīng)有移植科、產(chǎn)科以及心內(nèi)科等醫(yī)生共同隨診指導(dǎo)、監(jiān)測(cè)，以確保子代、移植腎以及受者自身的安全，減少胎兒與新生兒發(fā)育異常以及防止移植腎失功的發(fā)生。

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