周潔白，王向東

腫瘤生物信息學:系統(tǒng)臨床醫(yī)學的新手段

周潔白，王向東

腫瘤是臨床上患者死亡最常見的原因，其診斷、治療和預(yù)后情況取決于腫瘤的嚴重程度、病程、部位、對藥物治療的敏感性和耐藥性、細胞的分化和起源以及對其病理過程了解程度的差異等多種因素。鑒于基因與蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系和網(wǎng)絡(luò)在腫瘤分子機制的研究中起重要作用，在腫瘤研究中引入了“系統(tǒng)臨床醫(yī)學”這個全新概念。腫瘤生物信息學根據(jù)疾病代謝、信號通路、信息交流以及增殖的特異性，將生物信息學方法應(yīng)用于腫瘤研究，這種新興的手段不僅是腫瘤系統(tǒng)臨床醫(yī)學的一個重要部分，而且是系統(tǒng)臨床醫(yī)學中進行腫瘤相關(guān)研究的核心手段，是改善腫瘤患者預(yù)后的一種最關(guān)鍵和最有效的方法。

腫瘤;生物信息學;系統(tǒng)臨床醫(yī)學

腫瘤是臨床上患者死亡最常見的原因，是發(fā)生在機體某個系統(tǒng)多個器官、某個器官多個系統(tǒng)，或者這兩種情況共同存在的一種復(fù)雜的疾病。腫瘤的嚴重程度、病程、部位、對藥物治療的敏感性和耐藥性、細胞的分化和起源以及對其病理過程了解程度的差異，決定了腫瘤的診斷、治療和預(yù)后情況。越來越多證據(jù)表明基因與蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系和網(wǎng)絡(luò)在腫瘤分子機制的研究中起重要作用，因此把“系統(tǒng)臨床醫(yī)學”這個全新的概念引入腫瘤研究至關(guān)重要。系統(tǒng)臨床醫(yī)學整合了系統(tǒng)生物學、臨床科學、譜學技術(shù)、生物信息學和計算機科學，改善疾病的診斷、治療和預(yù)后情況。腫瘤生物信息學是腫瘤系統(tǒng)臨床醫(yī)學的一個重要部分，同樣也是系統(tǒng)臨床醫(yī)學中進行腫瘤相關(guān)研究的核心手段?！澳[瘤生物信息學主題系列”集合了BMC Bioinformatics、BMC Cancer、Genome Medicine和Journal of Clinical Bioinformatics等雜志的長處，關(guān)注腫瘤生物信息學在生物信息學方法、網(wǎng)絡(luò)生物標志物和精準醫(yī)學發(fā)展中的應(yīng)用?！跋盗小本劢鼓[瘤生物信息學和計算機系統(tǒng)生物學的新發(fā)展，探索其臨床應(yīng)用的潛力，以期改善腫瘤患者的預(yù)后。

1 方法學預(yù)期

腫瘤生物信息學是根據(jù)疾病代謝、信號通路、信息交流以及增殖的特異性，將生物信息學方法應(yīng)用于腫瘤研究的一種手段。臨床生物信息學，一門結(jié)合了臨床信息學、生物信息學、醫(yī)學信息學、信息技術(shù)、數(shù)學和譜學的新興學科［1］，是解決臨床上腫瘤患者早期診斷、有效治療和預(yù)后評估這些相關(guān)挑戰(zhàn)關(guān)鍵因素的方法。有必要引入腫瘤生物信息學特異性方法學，或者引入全新、高級的生物信息學工具，來回答腫瘤相關(guān)的問題。例如，語義網(wǎng)技術(shù)的運用可以幫助分析從Corvus檢索到的大量臨床數(shù)據(jù)，建立定量的語義模型。Corvus是一個數(shù)據(jù)庫，為不同形式的譜學數(shù)據(jù)提供一個統(tǒng)一的平臺，基于系統(tǒng)生物學知識以及SPARQL(simple protocoland esource description framework query language)節(jié)點的應(yīng)用［2］。語義模型，包含惡性黑色素瘤患者的基因組、轉(zhuǎn)錄物組和表觀基因組數(shù)據(jù)，以及構(gòu)建于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合信息的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，用于研究不同分子階段與其對于抗腫瘤治療反應(yīng)的相互作用。多元檢驗，一個闡明檢驗中由于樣本準備而引入內(nèi)源性誤差并且檢測共同作用因子的過程，用于幫助和指導(dǎo)臨床醫(yī)師了解基于PAM50的基因組預(yù)估在乳腺癌患者治療計劃中的應(yīng)用，并且將不確定的信息用于一個可行的方案［3］。

方法學、軟件、計算機工具和數(shù)據(jù)庫可用于研究腫瘤的分子機制、發(fā)現(xiàn)并證實腫瘤新的生物標志物、網(wǎng)絡(luò)生物標志物和個體化藥物，這些資源的適用性、特異性和整合性應(yīng)予以關(guān)注。miRTrail是一種整合工具，用于分析基因和miRNA間全面的交互聯(lián)系，基于表達特征，從而得出更多關(guān)于失調(diào)節(jié)的病理過程的有力證據(jù)和可靠結(jié)果。miRTrail可能為研究人類疾病(包括腫瘤)進程中基因和miRNA間調(diào)節(jié)關(guān)系提供一種全新的手段，通過整合 20000個基因、近 1000個miRNA和大約 280000種普遍聯(lián)系的信息而成形［4］。探索可能的計算機方法，將基因和miRNA間的調(diào)節(jié)關(guān)系與臨床表型聯(lián)系起來，例如不同的腫瘤部位、腫瘤階段、分化情況、患者癥狀，或者對治療的反應(yīng)中不同的基因間相互關(guān)系，可能對相關(guān)研究有所幫助。醫(yī)學影像學應(yīng)該成為腫瘤生物信息學應(yīng)用中的一個重要因素，因為通過臨床病理、超聲、CT、MRI以及PET等技術(shù)得到的影像，是腫瘤的“早期和準確”發(fā)現(xiàn)和診斷一個必要及重要的方法。對于醫(yī)學影像中腫塊和其他異常表現(xiàn)的形態(tài)學特征的生物信息學分析，開始于數(shù)學形態(tài)學對于目標特征的選擇性獲取，以及通過兩種對照的修飾技術(shù)對于獲取特征的強化［5］。Haustein 和 Schumacher［6］在“腫瘤生物信息學主題系列”中描述的計算機模型可以模擬腫瘤生長和轉(zhuǎn)移形成的動態(tài)過程，從而在出現(xiàn)臨床癥狀前發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移灶的形成。

腫瘤生物信息學專家?guī)椭R床醫(yī)師建立基因間或蛋白質(zhì)間關(guān)系，以及與腫瘤的類型、密度或部位相關(guān)的一些機制的概念，可能是一個不相關(guān)的問題，或者說是一個未來的設(shè)想。von der Heyde和Beissbarth［7］在“腫瘤生物信息學主題系列”中的一篇文章通過對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路的分析，得出西妥昔單抗在頭頸部腫瘤中耐藥機制的最新進展。

2 生物標志物新策略

腫瘤生物信息學在生物標志物的發(fā)現(xiàn)和證實中起重要的作用，尤其在早期診斷相關(guān)的臨床表型、判斷疾病進展監(jiān)測和治療反應(yīng)以及評估患者生活質(zhì)量的改善方面。在腫瘤多種基于基因、蛋白質(zhì)、多肽、化學、或者生理的變量中，生物標志物的研究從單個標志物到多個標志物，從表達到功能指標，從網(wǎng)絡(luò)到動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)生物標志物是一類新的生物標志物，與蛋白質(zhì)間關(guān)系有關(guān)，通過整合蛋白質(zhì)注解、聯(lián)系和信號通路的相關(guān)知識進行研究。網(wǎng)絡(luò)生物標志物在疾病發(fā)展的不同階段和時間點會有所改變，標志物的改變可以被檢測和評估，即所謂的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標志物，是一種新的研究方法。動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標志物可能與臨床信息學有關(guān)，包括患者主訴、既往史、治療、臨床癥狀和體征、生化檢查、影像學檢查、病理以及其他一些檢查手段［8］。

系統(tǒng)臨床醫(yī)學在腫瘤生物標志物的研究發(fā)展中是推薦的一種新方法。系統(tǒng)臨床醫(yī)學整合了系統(tǒng)生物學、臨床表型、高覆蓋技術(shù)、生物信息學和計算機科學，以期改善疾病的診斷、治療和預(yù)后情況。腫瘤生物標志物應(yīng)該具有網(wǎng)絡(luò)、動態(tài)、關(guān)聯(lián)，以及對于疾病診斷、治療和預(yù)后具有特異性等特征。認識臨床信息學和生物信息學間的聯(lián)系是研究發(fā)展疾病新的診斷和治療手段的第一步，也是關(guān)鍵的一步。這種研究方法在腎移植后急性排斥反應(yīng)和肺臟疾病的研究中已經(jīng)有所涉及［9－10］。簡而言之，臨床研究中，按照清晰和嚴格的入組標準將研究對象入組，進行樣本搜集，將臨床描述轉(zhuǎn)化為一套完整的臨床生物信息學信息。通過生物信息學和系統(tǒng)生物學，可以分析樣本的基因和(或)蛋白質(zhì)特征，從而探索基因和(或)蛋白質(zhì)間動態(tài)網(wǎng)絡(luò)和相互聯(lián)系。

通過計算機方法篩選出的具有疾病特異性的基因和(或)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和動態(tài)網(wǎng)絡(luò)與各個臨床表型分別相關(guān)，可以證實并完善疾病特異性的生物標志物。然而，在系統(tǒng)臨床醫(yī)學的應(yīng)用中面臨許多挑戰(zhàn)需要克服。例如將臨床描述信息轉(zhuǎn)化成臨床信息學信息的最優(yōu)系統(tǒng)，以疾病嚴重程度、病程、部位、對治療的敏感性和疾病進展為目標的生物信息學分析，或者是將來自臨床的所有信息和高覆蓋數(shù)據(jù)整合從而得出精確結(jié)論的計算機方法。除了尋找基因與蛋白質(zhì)表達的變化和重要性，探索分子網(wǎng)絡(luò)之間、分子網(wǎng)絡(luò)和臨床表型之間，以及基因和(或)蛋白質(zhì)相互關(guān)系之間的變化和重要性也是一個挑戰(zhàn)。Cun和Fr?hlich［11］在“腫瘤生物信息學主題系列”中報告，在一項將乳腺癌患者分級的研究中，結(jié)合蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)，提高了判斷基因特點的能力，R加權(quán)回歸特征消去和平均通路表達是那些被檢驗的方法中發(fā)現(xiàn)可識別特點最有效的方法，這一發(fā)現(xiàn)證實了以上觀點。

3 精準醫(yī)學的檢測和預(yù)期

系統(tǒng)腫瘤醫(yī)學是認識并了解預(yù)言性、預(yù)防性、個體化和分享性(P4)醫(yī)學的新手段［12－15］。Tian 等［15］最近提出，應(yīng)用高覆蓋技術(shù)將得出與患者相關(guān)的大量實體數(shù)據(jù)，包括疾病關(guān)聯(lián)器官的細胞中一個或更多個與疾病相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)。通過疾病相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)可以發(fā)現(xiàn)早期的異常信號，最終實現(xiàn)腫瘤的P4醫(yī)學。腫瘤臨床生物信息學是實現(xiàn)系統(tǒng)臨床醫(yī)學的一個重要的方法，通過將臨床檢查結(jié)果與體征和人類腫瘤組織來源的生物信息學信息結(jié)合起來，認識臨床癥狀和體征、疾病發(fā)展和進展以及治療策略，繪制與臨床檢查、病理、生化分析、影像和治療的關(guān)系，整合在一個特定譜學類別中共同指向完整功能的離散元素［1，8］。Ren 和其同事［16］在“腫瘤生物信息學主題系列”中介紹了一個名為“分類優(yōu)化工具”的計算機軟件，該軟件可應(yīng)用于例如基因表達特征、蛋白譜等的多種檢測，揭示腫瘤的表型、提高診斷的準確性。

腫瘤生物信息學在檢測和預(yù)計精準醫(yī)學的效率和有效性中有重要的作用，基于每一個個體基因和蛋白質(zhì)表達的變異，精準醫(yī)學提供最安全和有效的治療策略。微陣列、蛋白組學、表觀基因組學和新一代排序等來源的數(shù)據(jù)存在語義異質(zhì)性，通過一個有效的方式整合分子、病理、放射和臨床數(shù)據(jù)，為廣泛分布于服務(wù)導(dǎo)向、模型來源基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫的質(zhì)疑提供了一個實體的解決方案［17］。一項最近的研究在人類肝細胞肝癌基因組學分析的前提下進行了基因篩選，通過隨后的小鼠模型分析和RNA干擾分析，發(fā)現(xiàn)肝癌中一個普遍的基因改變(11q13．3擴增)激活成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF19)，導(dǎo)致對 FGF19抑制劑的選擇敏感性［18］?；诿恳粋€患者腫瘤的分子網(wǎng)絡(luò)特征，以期可以發(fā)展出一種精確的工具，在正確的時間為正確的患者提供正確的治療。腫瘤生物信息學和系統(tǒng)生物學通過治療設(shè)計，以期改善腫瘤的預(yù)防、診斷和治療情況。分析基因組、生物序列、大規(guī)模譜學數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的經(jīng)典統(tǒng)計學技術(shù)是計算機輔助腫瘤研究中不可或缺的［19］。

總體而言，腫瘤生物信息學是一種新興的手段，是系統(tǒng)臨床醫(yī)學中進行臨床研究和應(yīng)用并且改善腫瘤患者預(yù)后的一種最關(guān)鍵和最有用的方法。“腫瘤生物信息學主題系列”為科學家整合譜學、生物信息學工具和數(shù)據(jù)、臨床研究、疾病特異性生物標志物、動態(tài)網(wǎng)絡(luò)與精準醫(yī)學提供了一個獨特的平臺和難得的機遇，以期共同對抗腫瘤，改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。

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2095－3097(2012)01－0041－03

10．3969/j．issn．2095－3097．2012．01．011

200032上海，復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科(周潔白)，生物醫(yī)學研究中心(王向東)

王向東，E－mail:xiangdong．wang@clintransmed．org

2012－06－18 本文編輯:徐海琴)