慕旭琴

華法林是目前廣泛應(yīng)用的口服抗疑血藥，循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果表明它是當(dāng)今抗凝治療的首選藥[1]，用于多種疾病的抗凝治療，如瓣膜病、瓣膜置換、心房纖顫、肺栓塞和深靜脈血栓形成[2]。華法林作用時(shí)間長(zhǎng)、服用方便、不良反應(yīng)相對(duì)小且可控，價(jià)格低廉，但是影響華法林療效的原因有很多，現(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

我科2008年8月至2011年8月45例應(yīng)用華法林抗凝治療的患者，其中男40例，女5例。＜75歲7例，＞75歲38例;其中房顫患者40例，瓣膜病、瓣膜置換3例，肺栓塞1例，深靜脈血栓形成1例。

2 原因分析

2.1 華法林與藥物的相互作用

2.1.1 各種廣譜抗菌藥物 青霉素類(lèi)抗生素一般不影響華法林的抗凝作用，而某些頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)藥物與華法林合用可增加華法林的抗凝作用。如頭孢哌酮、頭孢唑林、左氧氟沙星、氯霉素紅霉素等因抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K，影響維生素K生成而使凝血酶原合成減少，導(dǎo)致華法林的抗凝作用增強(qiáng)。當(dāng)人體攝入的維生素K不足時(shí)，這種增強(qiáng)更加明顯;也有研究表明其機(jī)制可能和腸道正常菌落清除有關(guān)。鄭策[3]研究提示，左氧氟沙星在合用藥中增強(qiáng)華法林抗凝效果的作用最強(qiáng)。本組有2例患者在服用華法林期間因?yàn)榉尾扛腥臼褂檬褂米笱醴承菍?dǎo)致INR大于3.0，停用抗菌藥物后INR值恢復(fù)到2～3。

2.1.2 干擾血小板功能的藥物 大劑量的阿司匹林、水楊酸類(lèi)、前列腺素合成酶抑制劑(如布洛芬)、氯丙嗪、苯海拉明等能干擾血小板的功能，促使華法林的抗凝作用更強(qiáng)。Gebauer等[4]報(bào)道華法林與對(duì)乙酰氨基酚合用后，抗凝作用增強(qiáng)，原因可能是由于對(duì)乙酰氨基酚或其代謝物與維生素K產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。本組有1例患者因?yàn)橥瑫r(shí)服用拜阿司匹林導(dǎo)致眼睛球結(jié)膜出血。

2.1.3 其他 胺碘酮和普羅帕酮可減慢華法林鈉的代謝從而增加華法林鈉的抗凝作用。他汀類(lèi)藥物都可通過(guò)影響維生素K的吸收以及華法林鈉的代謝從而增強(qiáng)抗凝作用。西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。本組有1例瓣膜置換術(shù)后的患者口服華法林 3 mg/d，INR值在2.3，后因心房顫動(dòng)同時(shí)口服胺碘酮，結(jié)果出現(xiàn)牙齦滲血，INR值升至5.0，經(jīng)調(diào)整2種藥的用量后，INR值下降至2.5。

2.2 華法林與中草藥及食物的相互作用

2.2.1 許多中藥含有香豆素類(lèi)或者其他具有抗血小板活性的成分，一些中藥也能影響肝藥酶的活性[5]。如銀杏及其制劑可抑制血小板凝聚，人參亦可抑制血小板凝聚并改變?nèi)A法林鈉的血濃度。一些具有活血化瘀作用的中藥，如當(dāng)歸、丹參、沒(méi)藥、桃仁、益母草、紅花、川芎、水蛭等藥物，均能增強(qiáng)華法林鈉的抗凝作用。本組有4例患者服用華法林的同時(shí)靜脈點(diǎn)滴丹參、銀杏等活血化淤的藥導(dǎo)致INR值升至3.0以上，停止靜脈點(diǎn)滴后5 d恢復(fù)。

2.2.2 接受華法林長(zhǎng)期治療的患者對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。食物中的維生素K主要來(lái)源于綠色蔬菜，如菠菜、生菜、甘藍(lán)、花菜等。大蒜和生姜均能抑制血小板的活性，所以與華法林合用時(shí)可增加出血的危險(xiǎn)性。人參和綠茶可使華法林作用降低[6]。長(zhǎng)期飲酒和吸煙能夠增加肝藥酶的活性，加快華法林鈉的代謝，降低抗凝作用。

2.3 華法林服藥時(shí)間 華法林一般在服藥后12～24 h起效，36～48 h達(dá)血藥峰值。因此為維持血藥濃度動(dòng)態(tài)平衡，必須每天相對(duì)固定服藥時(shí)間，且每天服藥時(shí)間相差＜2 h為宜[7]。吳宏玉[8]認(rèn)為每日早晨6:00空腹服藥，30 min后再服用其他藥物。我科是把服用華法林的時(shí)間定為晚上21點(diǎn)，所有藥物服完30 min后，并不再服用任何食物及水。本組有5例患者原來(lái)是3.75 mg早晨6:00服用，入院后改成晚上21點(diǎn)服用，華法林的用量減到2.5 mg。

2.4 不同廠家華法林鈉片的質(zhì)量 國(guó)產(chǎn)華法林片的臨床療效與進(jìn)口品比較有差異，且不同廠家產(chǎn)品之間的療效、不良反應(yīng)差異也較大。由此導(dǎo)致的后果是患者從進(jìn)口產(chǎn)品換為國(guó)產(chǎn)品或國(guó)產(chǎn)不同產(chǎn)品之間更換時(shí)，往往需要調(diào)整劑量，否則會(huì)影響治療效果或易致出血。這對(duì)于需長(zhǎng)期服用華法林的患者造成極大的不便，也存在安全隱患[9]。黎月玲[10]等報(bào)道進(jìn)口華法林，產(chǎn)地芬蘭，規(guī)格:每片3 mg，國(guó)產(chǎn)華法林，規(guī)格:每片2.5 mg。它們不僅僅是劑量的差異，在溶出度上也有明顯的差異，這反映不同廠家所用的輔料不同、生產(chǎn)工藝不同。體外溶出度的大小反映了藥物從制劑中溶出的速度和程度，并與口服生物利用度密切相關(guān)。相同劑量下，溶出度大的片劑往往能產(chǎn)生較強(qiáng)的藥理效應(yīng)或毒理作用，臨床上觀察到的療效進(jìn)口產(chǎn)品明顯好于國(guó)產(chǎn)[10]。本組20例患者原來(lái)服用國(guó)產(chǎn)華法林3.75 mg，后改成進(jìn)口華法林3 mg，INR控制在2～3，服藥也方便了很多。

2.5 病種影響華法林的抗凝作用 華法林胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90 min后血漿濃度達(dá)高峰;華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用;主要通過(guò)腎臟排除(很少部分進(jìn)入膽汁)，只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調(diào)整華法林的劑量。肝功能異常(包括心源性肝損害)凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。

3 護(hù)理

3.1 加強(qiáng)監(jiān)測(cè) 華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè) I NR，直到I NR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2～3次共1～2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周1次;調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng);華法林治療的安全性、有效性取決于是否將 INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。

3.2 加強(qiáng)用藥指導(dǎo):向患者介紹服藥方法，固定時(shí)間服藥，每日晚上21點(diǎn)，所有藥物服完30 min后，并不再服用任何食物。不可隨意改變藥物的劑量，更不可自行停藥，或未經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)生許可加用其他藥物。忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第2天繼續(xù)正常用藥，不可1次服雙倍的劑量。

3.3 加強(qiáng)出院隨訪 出院前將患者信息建立數(shù)據(jù)庫(kù)，每周電話隨訪1次，建立隨訪記錄。告知患者抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)老年患者學(xué)會(huì)觀察出血癥狀，加強(qiáng)自我保護(hù)和預(yù)防出血，避免各種外傷，如用軟毛牙刷刷牙、常修剪指甲防止抓傷，謹(jǐn)防跌倒，避免侵入性檢查治療，有出血跡象時(shí)應(yīng)暫停華法林，盡快與醫(yī)生聯(lián)系。指導(dǎo)患者規(guī)律飲食，定期檢測(cè)INR。

[1]鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(4):256-260.

[2]許俊堂，胡大一.華法林的臨床應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)刊，2004，39(10):43-46.

[3]鄭策.95例患者華法林抗凝情況分析.中國(guó)藥房，2009，32(20):2528.

[4]Gebauer MG，Nyfort-Hansen K，Henschke PJ，et al.Wargarin and acet-aminophen interaction.Pharmacotherapy，2003，23(1):109-112.

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[7]吳莉華，張玲俐，李沙.心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者出院前抗凝的護(hù)理指導(dǎo).中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2009，25(1):34-35.

[8]吳宏玉，劉玉春.護(hù)理干預(yù)增加老年房顫患者華法林治療依從性的體會(huì).軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32(5):475-476.

[9]孫淑娟，蘇樂(lè)群，李宏建，等.不同廠家華法林片劑溶出度的考察.食品與藥品，2005，7(3A):31-33.

[10]黎月玲，古淑儀，陳青青.不同廠家華法林鈉片的質(zhì)量評(píng)價(jià).中國(guó)藥房，2010，21(13):1223-1226.