辣椒堿減肥活性及機(jī)理研究進(jìn)展

譚思榮，高冰，陶毅，蘇政權(quán)

（廣東藥學(xué)院/國家中醫(yī)藥管理局高脂血癥調(diào)肝降脂重點(diǎn)研究室/國家中醫(yī)藥局脂代謝三級實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006）

辣椒堿（Capsaicin）為辣椒的一種提取物，是從茄科植物辣椒的成熟果實(shí)中得到的有效成分。辣椒堿（CAS 號：404-86-4）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：（6E）-N-[（4-羥基-3-甲氧基苯基）-甲基]-8 甲基-6-壬烯基酰氨。辣椒堿純品為白色片狀晶體，熔點(diǎn)65 ℃～66 ℃，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯及乙醚，也可以溶于堿性水溶液[1]。現(xiàn)在已能合成，目前用Witting 反應(yīng)來合成雙鍵，以亞硝酸為催化劑來促使順式雙鍵的異構(gòu)化是辣椒堿合成比較常用的方法[2]。研究表明辣椒堿具有鎮(zhèn)痛、保護(hù)心血管、抗癌、健胃、止瘙癢、抗菌、神經(jīng)保護(hù)、減肥等功效[3]，在醫(yī)藥方面制成軟膏對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹、跌打損傷等有顯著的止痛效果；與嗎啡合用可延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，特別對晚期癌癥有較好的止痛作用[4]。目前辣椒堿廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥等領(lǐng)域，隨著對辣椒堿研究和開發(fā)的深入，辣椒堿在我國的應(yīng)用將會(huì)迅速擴(kuò)大，并帶來廣闊的市場[5]。

綜述了近些年國內(nèi)外辣椒堿在肥胖領(lǐng)域的研究進(jìn)展，旨在為辣椒堿減肥產(chǎn)品的研究提供理論依據(jù)。

1 辣椒堿減肥降脂作用

研究表明辣椒堿在肥胖治療中有著顯著的作用[6-7]。有研究顯示，辣椒能減少脂肪在腸道內(nèi)的吸收并且促進(jìn)代謝的速率從而促進(jìn)脂肪在體內(nèi)的燃燒[8]。進(jìn)入人體的辣椒堿，可以促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿和去甲腎上腺素的分泌，而腎上腺素通過發(fā)汗、燃燒脂肪，可有效的起到減肥作用[9]。Akiko Kobayashi 等[10]對大鼠進(jìn)行皮下注射辣椒堿后，很快檢測到了大鼠尾部皮膚溫度顯著上升，說明辣椒堿可增加熱量的產(chǎn)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織中的氧氣消耗明顯增加，這些都證明辣椒堿能顯著加強(qiáng)脂肪的氧化及能量的代謝。

除了對脂肪有氧化作用外，辣椒堿還能顯著降低體內(nèi)膽固醇的水平，聶乾忠等[11]對高脂高膽固醇血脂癥大鼠日糧中添加不同劑量的辣椒素，長期喂養(yǎng)發(fā)現(xiàn)長期低劑量攝取辣椒素類物質(zhì)能顯著減低血清中膽固醇的水平，而且主要使雄性大鼠血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的顯著降低；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量則相對穩(wěn)定。此外辣椒素還可以降血脂和防止體內(nèi)脂肪的貯存，從而防止肥胖的發(fā)生。對小鼠喂食辣椒堿發(fā)現(xiàn)，飲食中每日給予辣椒堿1 mg/kg 連續(xù)28 d 或56 d，在表皮吸收細(xì)胞中僅有少量脂肪，血液中低密度脂蛋白膽固醇明顯減少，表明辣椒素對脂肪的吸收有抑制作用[12]。

除了進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，人體試驗(yàn)表明辣椒堿也有較好的減肥作用，主要體現(xiàn)在體重與脂肪的氧化等方面。Soren Snitker 等[13]對80 名男女受試人員進(jìn)行了為期12 周的雙盲實(shí)驗(yàn)，通過服用辣椒堿和安慰劑發(fā)現(xiàn)，服用6 mg/d 劑量的辣椒堿對人體是安全的且有良好的耐受性，且辣椒堿組體重明顯下降，尤其對腹部的減肥效果更加明顯，另外發(fā)現(xiàn)辣椒堿組的脂肪氧化水平也顯著高于安慰劑組。KI OK SHIN 等[14]對服用辣椒堿后人體有氧活動(dòng)情況進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果表明辣椒堿能增加脂質(zhì)氧化和能量代謝，而且辣椒堿不會(huì)對心臟的去極化與復(fù)極化產(chǎn)生影響，這表明在將辣椒堿應(yīng)用于減肥時(shí)不會(huì)對心臟產(chǎn)生毒副作用。

2 辣椒堿的減肥機(jī)理

辣椒堿作為辣椒中的辣味成分，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)，均表明有一定的減肥效果，但肥胖癥發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，辣椒堿的減肥機(jī)理也較為復(fù)雜。目前的研究表明辣椒堿能從多方面對肥胖產(chǎn)生影響，其主要的影響有以下幾方面。

2.1 瞬時(shí)受體電位香草醛亞型1（TRPV1）

對于辣椒堿減肥作用的分子信號機(jī)理目前不是十分清楚，最近有研究顯示辣椒堿主要是通過調(diào)節(jié)TRPV1 通道來影響肥胖[15-16]。TRPV1 是辣椒素在體內(nèi)的特異性受體又稱瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1（Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily Member 1，TRPV1）。TRPV1 最早發(fā)現(xiàn)于感覺神經(jīng)元中，被認(rèn)為是各種傷害性刺激的分子整合器[17]，TRPV1 受體是辣椒素在體內(nèi)發(fā)揮生理功能的必經(jīng)通道。辣椒堿受體TRPV1 屬于非選擇性陽離子通道和高通量的鈣離子滲透通道，TRPV1 的活化可導(dǎo)致鈣離子濃度升高，而鈣離子參與調(diào)節(jié)脂肪合成和脂肪分解[18]，從而達(dá)到控制肥胖的作用。TRPV1 受體通過鈣離子調(diào)控一系列參與脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝的分子，從而介導(dǎo)了辣椒素的減肥活性。

Zhang LL 等[19]通過培養(yǎng)3T3-L1 前脂肪細(xì)胞（3T3前脂肪細(xì)胞不是成熟的脂肪細(xì)胞，但是前脂肪細(xì)胞可以分化成成熟的脂肪細(xì)胞）及TRPV1 基因敲除的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辣椒堿誘導(dǎo)鈣離子流通過TRPV1 通路，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，并引起過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）、解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）、解偶聯(lián)蛋白3（UCP3）、脂肪酸合成酶（FAS）等多種肥胖相關(guān)因子的表達(dá)改變，來抑制細(xì)胞分化和脂肪酸的合成，促進(jìn)能量消耗，導(dǎo)致肥胖減輕和脂質(zhì)聚積減少，并且通過阻止TRPV1 表達(dá)的下調(diào)來起到防止肥胖的作用，可明顯減輕飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重，減少體脂聚集，并改善心肌和血管重構(gòu)，改善血管舒張功能，糾正糖脂代謝紊亂。

2.2 交感神經(jīng)

交感神經(jīng)是機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)中不可缺少的部分[20]，兒茶酚胺作為交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，在能量代謝和調(diào)節(jié)方面有著重要的作用。一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明辣椒堿通過增加兒茶酚胺的分泌來增強(qiáng)交感神經(jīng)的活動(dòng)，從而影響到能量代謝、脂肪代謝及體重的調(diào)節(jié)[21-22]。Kyung-Mi KIM 等[23]通過用腎上腺切除鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，提出辣椒堿能通過誘導(dǎo)腎上腺兒茶酚胺的分泌來增加脂肪酸的氧化利用。

Reinbach HC 等[24]對人體進(jìn)行為期6 周的試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食辣椒堿后可以增強(qiáng)交感神經(jīng)的活動(dòng)，通過兒茶酚胺抑制食欲的作用來減少能量攝入，再加上兒茶酚胺的增加能量代謝的作用，長期服用能起到減輕體重的作用，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)辣椒堿結(jié)合綠茶的服用可顯著增加飽食感，降低饑餓感，對體重降低作用更為明顯。Mayumi Yoshioka 等[25]通過兩項(xiàng)人體研究來研究辣椒堿對食欲和能量攝入的影響。發(fā)現(xiàn)早餐加入辣椒后可顯著降低蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的攝入，提出辣椒堿通過增加交感神經(jīng)的活性來減少食欲，同時(shí)減少蛋白質(zhì)、脂肪的攝取和能量的攝入。

2.3 胰島素

肥胖的一個(gè)重要特征就是餐后胰島素濃度增大，45%的肥胖者可有高胰島素血癥，但這種高胰島素血癥不會(huì)引起低血糖[26]，這是由于體內(nèi)存在胰島素抵抗。由于胰島素抵抗（IR）會(huì)導(dǎo)致血脂增高，特別是與肝臟IR 有密切關(guān)系，肝臟是胰島素作用的靶器官，當(dāng)其發(fā)生IR 時(shí)，胰島素抑制血漿游離脂肪酸（FFA）濃度的作用下降，導(dǎo)致血漿FFA 濃度上升，進(jìn)入肝臟的FFA 也增多，從而刺激肝臟合成及釋放超低密度脂蛋白（VLDL）。同時(shí)過量的脂肪組織會(huì)導(dǎo)致胰島素耐受，會(huì)增加II 型糖尿病和心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此減少胰島素耐受也是減肥藥物研制的一個(gè)重要研究方向。

Ahuaja 等[27]通過人體隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)，也證明辣椒堿可顯著降低餐后血糖、胰島素及C 肽水平，并加快能量代謝。Dorte X Gram 等[28]認(rèn)為辣椒堿能通過調(diào)節(jié)血漿中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的水平來增強(qiáng)胰島素活性，降低胰島素耐受，顯著降低血糖水平，從而增加血糖去路達(dá)到緩解肥胖及相關(guān)疾病的發(fā)展。Ji-Kang等[29]調(diào)查了食用辣椒堿后對肥胖誘導(dǎo)的炎癥、胰島素耐受和肝性脂肪變性的影響。通過對大鼠喂養(yǎng)0.015%辣椒堿，發(fā)現(xiàn)食用辣椒堿后血糖、胰島素和瘦素水平降低，從而顯著降低糖耐受在OB 鼠中產(chǎn)生的傷害。同時(shí)發(fā)現(xiàn)辣椒堿能加強(qiáng)脂肪組織和肝中脂肪酸氧化，并提出辣椒堿在脂肪組織和肝中的作用主要作用于PPARα，通過上調(diào)PPAR，最終影響到游離脂肪酸和糖水平，并反過來影響胰島素耐受。

2.4 脂肪細(xì)胞

脂肪組織由脂肪細(xì)胞組成，脂肪細(xì)胞的主要功能就是存儲甘油三酯作為身體的能量。而肥胖發(fā)生的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)就是脂肪組織中脂肪細(xì)胞的數(shù)量和體積增加，同時(shí)伴隨脂肪細(xì)胞中存儲的甘油三脂含量大量增加。在肥胖者中，脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的增加會(huì)使得脂質(zhì)的分解速率也增大，從而脂肪組織會(huì)釋放更多的FFA，而較高水平的FFA 會(huì)引發(fā)血脂紊亂、胰島素抵抗及II 型糖尿病，因此通過抑制前脂肪細(xì)胞分化增殖及脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的形成可一定程度減輕肥胖及相關(guān)疾病的發(fā)生，目前針對于脂肪細(xì)胞的調(diào)控已成為研究熱點(diǎn)之一[30]。In-Sook Ahn 等[31]用韓國的辣椒醬提取物（有效成分為辣椒堿）進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，在使用辣椒堿后脂肪細(xì)胞明顯變小，在檢測相關(guān)蛋白后提出辣椒堿通過下調(diào)SREBP-1c 和PPAR-γ 來阻止脂肪形成，并通過增加激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）的活動(dòng)來刺激脂肪的分解。

Chin-Lin 等[32]通過培養(yǎng)3T3-L1 細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)辣椒堿能顯著降低3T3-L1 前脂肪細(xì)胞中甘油三酯，阻止3T3-L1 前脂肪細(xì)胞的分化，并有效誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的凋亡，通過檢測其中相關(guān)物質(zhì)水平發(fā)現(xiàn)3T3-L1 細(xì)胞的凋亡是通過激活促凋亡基因（CPP3、Bax、Bak），接著通過PARP 的分裂和B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 基因（Bcl-2）的下調(diào)而發(fā)生。Yun-Wha Rho 等[33]也提出辣椒堿可以誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的凋亡，但是是通過增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和增殖中具有重要作用的酪蛋白激酶II（CKII）的活性來達(dá)到這一目的。雖然辣椒堿能促進(jìn)脂肪細(xì)胞的凋亡，但通過脂肪細(xì)胞凋亡達(dá)到減輕肥胖目的的方法尚存爭議[34]。

2.5 肥胖因子

肥胖癥是多基因的綜合作用，其發(fā)生與機(jī)體控制體脂、能量代謝的平衡機(jī)制紊亂有關(guān)，機(jī)體能量代謝的調(diào)控是復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，目前與肥胖有關(guān)的分子眾多，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子（TNFα）、神經(jīng)肽Y（NPY）、野鼠相關(guān)蛋白（AGRP）、促黑皮素（MC）、解偶聯(lián)蛋白（UCP）等[35]。這些靶點(diǎn)成為當(dāng)今肥胖藥物研制的重要突破點(diǎn)，在眾多實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)辣椒堿對這些肥胖相關(guān)因子有著顯著的影響。肥胖相關(guān)因子涉及到肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥并，對肥胖相關(guān)的病態(tài)如II 型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化起到?jīng)Q定性的作用。為了驗(yàn)證辣椒堿對這些因子的影響，Ji-Hye Kang 等[36]通過在體和離體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證，離體結(jié)果發(fā)現(xiàn)辣椒堿可調(diào)控肥胖小鼠脂肪組織和獨(dú)立脂肪細(xì)胞中肥胖相關(guān)因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），白介素-6（IL-6）的表達(dá)和蛋白質(zhì)的釋放，同時(shí)還抑制脂肪組織中巨噬細(xì)胞的反應(yīng)，并加強(qiáng)脂聯(lián)素的水平。

Jeong In Joo 等[37]利用蛋白組學(xué)分析了服用辣椒堿后大鼠白脂肪組織中相關(guān)蛋白的含量，發(fā)現(xiàn)辣椒堿組大鼠體重降低8%，同時(shí)一些產(chǎn)熱蛋白（UCP1，UCP2，UCP3）和脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白（PPARγ，C/EBPα）在白脂肪組織（WAT）中顯著變化。Ji-Kang 等[29]通過對高脂喂養(yǎng)大鼠進(jìn)行各項(xiàng)肥胖相關(guān)因子檢測，發(fā)現(xiàn)TNFα，MCP-1，IL-6 mRNA 和蛋白質(zhì)在肝脂肪組織中的水平顯著降低，肝中的甘油三酯水平顯著下降，脂肪組織中脂聯(lián)素mRNA 顯著增加。其提出食用辣椒堿可降低脂肪組織和肝中TNFα，IL-6，MCP-1 水平，并加強(qiáng)脂聯(lián)素水平，從而達(dá)到對肝性脂肪的氧化分解。

2.6 迷走神經(jīng)

肥胖癥的流行已受到廣泛的關(guān)注，但目前并沒有最佳的治療手段，新近的對肥胖的研究也部分集中于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能量平衡的調(diào)控等方面，而迷走神經(jīng)是其重要影響因素[38]。在中國傳統(tǒng)的針灸療法中，如采用耳針穴位刺激迷走神經(jīng)，可使饑餓感轉(zhuǎn)為飽食感，以降低食欲。近年來有報(bào)道稱辣椒堿可以通過迷走神經(jīng)對飽食感產(chǎn)生影響，A.Garami 等[39]對大鼠進(jìn)行禁食后的再進(jìn)食實(shí)驗(yàn)，通過對禁食后48 h 和120 h 后的體重進(jìn)行觀測發(fā)現(xiàn)，辣椒堿組要比控制組的體重減小量更多20%。該研究認(rèn)為辣椒堿是通過腹部迷走神經(jīng)來阻止代謝減退并增加飽食感，從而有利于肥胖癥的減輕。

3 結(jié)語

隨著人們生活水平的不斷提高，我國的肥胖問題也越來越嚴(yán)重，據(jù)中國家庭營養(yǎng)健康調(diào)查（CHNS）的報(bào)道[40]，截止2009年我國男性肥胖比例已達(dá)11.4%，女性也達(dá)10.1%，男性腹部肥胖比例為27.8%，女性腹部肥胖比例更高達(dá)45.9%。1997年，世界衛(wèi)生組織（WHO）明確宣布肥胖為一種疾病。肥胖及其相關(guān)代謝疾病日益影響人們的日常生活，雖然近代以來出現(xiàn)了一些較為有效的化學(xué)減肥藥，如芬氟拉明，西布曲明等，但由于其安全性問題，逐漸淡出減肥藥物的市場。在對減肥化學(xué)藥的安全性普遍擔(dān)憂的同時(shí)，中藥及天然藥逐漸引起人們的關(guān)注。在中國的減肥品市場上，中藥產(chǎn)品一直占有一半左右的市場份額，即使在西方發(fā)達(dá)國家，天然減肥品也直備受青睞。辣椒堿作為一種天然減肥成分，在體內(nèi)能量平衡、脂肪形成及代謝等多方面影響肥胖，將會(huì)為減肥藥物及其相關(guān)產(chǎn)品的研究提供新的思路。

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