基于動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)對指尖血糖最佳監(jiān)測方法的統(tǒng)計(jì)研究

趙敬敏 張木勛

(1.北京航天總醫(yī)院干?？?，北京100076;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，武漢430030)

糖尿病是目前危害世界人類健康并導(dǎo)致死亡的主要疾病之一，嚴(yán)格控制血糖是延緩和減輕其慢性合并癥發(fā)生和發(fā)展的重要手段，而血糖控制的前提是及時(shí)、準(zhǔn)確地了解血糖情況，近年來的研究［1-2］證明血糖監(jiān)測對糖尿病患者有長期益處。動態(tài)血糖監(jiān)測的出現(xiàn)，雖能解決血糖波動的監(jiān)測問題，但因操作復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，普遍開展還存在一定難度，同時(shí)只能提供回顧性的結(jié)果。本文擬從動態(tài)血糖監(jiān)測的結(jié)果入手，初步研究了指尖血糖的合適監(jiān)測點(diǎn)，試圖用經(jīng)濟(jì)、方便的方法全面監(jiān)測血糖值。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納入標(biāo)準(zhǔn)

收集在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院63例糖尿病患者動態(tài)血糖監(jiān)測資料，其中男性36例，女性27例;1型糖尿病10例，男性4例，女性6例，年齡在19～40歲，病程在0.5-10年;2型糖尿病53例，男性32例，女性21例;年齡39-71歲，病程在0.5-20年之間。納入標(biāo)準(zhǔn):一般均按1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診［3］。通過藥物治療糖化血紅蛋白≤8%，且動態(tài)血糖檢測前3月未調(diào)整治療方案。

排除標(biāo)準(zhǔn):合并糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷、應(yīng)激、感染性、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重肝腎損害、心功能不全及其他影響糖代謝的疾病。

1.2 研究方法

對于本次研究方法的思考和設(shè)計(jì)主要從以下幾個(gè)方面展開:①符合條件的糖尿病患者在完善靜脈抽血等檢查后，佩戴美國Minimed公司動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose montoring system，CGMS)進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，同時(shí)每日進(jìn)行4-7次指尖血糖監(jiān)測，輸入校正值、吃飯時(shí)間及進(jìn)餐量。②導(dǎo)出CGMS原始動態(tài)血糖數(shù)據(jù)，從中取點(diǎn)，最多取17點(diǎn)，因考慮到“常規(guī)8點(diǎn)”，即三餐前、三餐后2 h、睡前及凌晨3點(diǎn)，為臨床長期應(yīng)用的8點(diǎn)，同時(shí)增加3餐后1 h、3 h，考慮不同患者是否餐后高峰的不同，0點(diǎn)、2點(diǎn)、3點(diǎn)易出現(xiàn)低血糖的點(diǎn)，同時(shí)包括黎明現(xiàn)象的4點(diǎn)及Somogyi現(xiàn)象的6點(diǎn)。③分別進(jìn)行平均血糖(mean blood glucose，MBG)24與MBGX(X為所選的點(diǎn)數(shù)，X=17、14….1)進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)。④分別進(jìn)行平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glucose excursions，MAGE)24與MAGEX(X為所選的點(diǎn)數(shù)，X=17、14….1)進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)。

1.3 實(shí)驗(yàn)檢查

1)指尖毛細(xì)血管血糖:采用德國羅氏公司羅氏優(yōu)越型血糖儀(AACU-CHEK Advantage)測定。

2)靜脈血糖監(jiān)測:均用酶標(biāo)法測定(德國羅氏combas e6000生活分析儀)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1)監(jiān)測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)處理:本文上述的63個(gè)病例應(yīng)用CGMS進(jìn)行連續(xù)血糖檢測后，獲得了監(jiān)測樣本的連續(xù)檢測值、狀態(tài)曲線、平均值等信息。利用“MiniMed Solution:CGMS Sensor”軟件的“Export File”功能將63例監(jiān)測數(shù)據(jù)輸出為該軟件指定的fst格式的數(shù)據(jù)文件。再通過編制計(jì)算機(jī)程序，從fst格式的數(shù)據(jù)文件中讀取該病例CGMS的所有檢測值，自動保存在Excel文件中進(jìn)行CGMS數(shù)據(jù)的可用性、可靠性的檢查，最終形成了上述63個(gè)病例的133條可用數(shù)據(jù)樣本。根據(jù)MAGE的定義，以計(jì)算機(jī)編程的方式實(shí)現(xiàn)對樣本AGE、MAGE的自動計(jì)算，使用JAVA語言進(jìn)行開發(fā)。對于樣本的血糖波動幅度(amplitude of glucose excursion，AGE)和 MAGE，可參考圖 1。

圖1 某統(tǒng)計(jì)樣本24 h CGMS圖像及AGE、MAGE的計(jì)算方法示例Fig.1 A CGMS curve of a statistical swatch and a demonstration of the calculational means of AGE and MAGE

圖1中，縱坐標(biāo)為CGMS監(jiān)測值;橫坐標(biāo)表示自0時(shí)開始至24時(shí)結(jié)束的288次檢測。由圖可見，該樣本在第98次檢測(即08:02)時(shí)達(dá)到第一個(gè)峰值，在第120次檢測(即09:52)達(dá)到第一個(gè)谷值，其AGE值為4.3＞1SD(3.5)，則此時(shí)為第一個(gè)有效AGE值。同理可得該樣本的第二個(gè)AGE值及MAGE。

2)MBG相關(guān)性分析:CGMS的MBG24分別與MBGX(X=17、14….1)做相關(guān)性分析。17個(gè)點(diǎn)至8個(gè)點(diǎn)為逐漸減點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)，8個(gè)點(diǎn)以后在逐漸減點(diǎn)為排列組合方式選點(diǎn)。

3)MAGE相關(guān)性分析:用CGMS的MAGE24分別與MAGEX(17、14…..4)的相關(guān)性分析，分析過程中發(fā)現(xiàn)，所選患者的SD均大于1.4 mmol/L，所以又應(yīng)用0.5 SD作為濾波標(biāo)準(zhǔn)所得MAGE做相關(guān)性分析，同時(shí)進(jìn)行對比。

4)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn):利用SPSS 13.0軟件，分析MBGX與MBG24及MAGEX與MAGE24的Pearson積差相關(guān)系數(shù)確定其相關(guān)關(guān)系，所得的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 平均血糖MAB24與17至8取點(diǎn)條件下的相關(guān)分析

利用SPSS軟件，將上述序列與隨機(jī)變量MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8 序列分別作Pearson相關(guān)性分析，并對所得的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)(顯著性水平為0.01)，得到一個(gè)相關(guān)矩陣，詳見表1。

由表 1 可見:MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8、MBG24 7個(gè)變量兩兩之間都存在很強(qiáng)的正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)均大于0.97，且都通過了顯著水平為0.01的雙側(cè)檢驗(yàn))，各變量變化方向一致。即“常規(guī)8點(diǎn)”血糖監(jiān)測足以反映全天平均濃度。

表1 Pearson相關(guān)矩陣表Tab.1 Matrix table about Pearson

2.2 平均血糖 MBG24與排列組合的 MBG7、MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 取點(diǎn)條件下的相關(guān)分析

對于MBG7～MBG2的取值，本次統(tǒng)計(jì)中以排列組合方式進(jìn)行。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，研究這些組合與MBG24的相關(guān)性差異。利用SPSS軟件，將同組合序列分別與MBG 24序列做Pearson相關(guān)性分析，并對所得的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)(顯著性水平為0.01)，得到相關(guān)矩陣，MBG 24與8組MBG7的相關(guān)矩陣表，詳見表2。

由表2可以看出，隨取點(diǎn)方式的不同，MBG7的8種組合序列與MBG24序列相關(guān)系數(shù)在0.951至0.972之間浮動，其均值為0.961，故認(rèn)為其整體趨勢仍保持較強(qiáng)的相關(guān)性。則取7點(diǎn)仍有顯著的相關(guān)性。即“常規(guī)8點(diǎn)”血糖監(jiān)測足以反映全天平均濃度?！俺Ｒ?guī)8點(diǎn)”中監(jiān)測任意7點(diǎn)血糖即可以反映全天平均血糖濃度同時(shí)進(jìn)行了 MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 與MBG24相關(guān)性分析。因篇幅原因，只做文字說明。隨著取點(diǎn)方式的不同，MBG6的28種組合序列與MBG24序列相關(guān)系數(shù)在0.916至0.971之間浮動，其相關(guān)系數(shù)均值為0.943，故認(rèn)為其整體趨勢仍保持較強(qiáng)的相關(guān)性。但選擇6點(diǎn)時(shí)，相關(guān)系數(shù)大于0.95方案為:“常規(guī)8點(diǎn)”中去掉午餐前和晚餐后2 h的點(diǎn)，對其余6點(diǎn)監(jiān)測。MBG5的56種組合序列與MBG24序列相關(guān)系數(shù)在0.873至0.953之間浮動，其相關(guān)系數(shù)均值為0.919，故認(rèn)為其整體趨勢仍保持較強(qiáng)的相關(guān)性。選擇5點(diǎn)時(shí)仍有4組具有顯著相關(guān)性，為較佳的5點(diǎn)代替平均血糖的合適選擇。MBG4的70種組合序列與MBG24序列相關(guān)系數(shù)在0.815至0.943之間浮動，其相關(guān)系數(shù)平均值為0.886，故認(rèn)為其整體趨勢仍保持較強(qiáng)的相關(guān)性，但均無顯著性相關(guān)。MBG3的56種組合序列與MBG24序列相關(guān)系數(shù)在0.761至0.922之間浮動，其平均相關(guān)系數(shù)為0.839;MBG2的28種組合序列與MBG24序列在0.661至0.838之間浮動，其平均相關(guān)系數(shù)為0.764，故認(rèn)為其整體趨勢仍保持較強(qiáng)的相關(guān)性。同時(shí)進(jìn)行了常規(guī)8點(diǎn)中每點(diǎn)與MBG24相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，常規(guī)8點(diǎn)中早餐后2 h、晚餐前與MBG24相關(guān)性不強(qiáng)。

表2 Pearson相關(guān)矩陣表Tab.2 Matrix table of MBG 24 and 8 groups’MBG7

綜上可以看出，提示選點(diǎn)越多則和24 h平均血糖相關(guān)性越好，常規(guī)7點(diǎn)、8點(diǎn)的選點(diǎn)均有顯著相關(guān)，足夠反映1 d的平均濃度;6點(diǎn)以下的取點(diǎn)的相關(guān)性逐漸下降，但取6點(diǎn)、5點(diǎn)均有顯著相關(guān)性的最佳取點(diǎn)方式，分別為:6點(diǎn)時(shí)為常規(guī)8點(diǎn)中去掉午餐前和晚餐后2 h余6點(diǎn)的監(jiān)測。5點(diǎn)時(shí)為:空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時(shí);3時(shí)、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時(shí);3時(shí)、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;3時(shí)、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22時(shí)。監(jiān)測2點(diǎn)時(shí)仍與24 h平均血糖具有高度相關(guān)性，常規(guī)8點(diǎn)中早餐后2 h、晚餐前與24 h平均血糖相關(guān)性不強(qiáng)。

2.3 平均血糖漂移MAGE相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)分析

2.3.1 平均血糖波動MAGE與17至8取點(diǎn)條件下的相關(guān)分析

1)平均血糖波動MAGE在1倍標(biāo)準(zhǔn)差的情況:將MAGE與隨機(jī)變量 MAGE17-1SD、MAGE14-1SD、MAGE13-1SD、MAGE12-1SD、MAGE11-1SD、MAGE8-1SD序列分別作Pearson相關(guān)性分析，并對所得的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)(顯著性水平為0.01)，得到一個(gè)相關(guān)矩陣，詳見表3。

由以上表可以看出，隨取點(diǎn)方式的不同，MAGE17的相關(guān)系數(shù)為0.823，具有高度相關(guān)性。MAGE14～MAGE8仍具有相關(guān)性，但相關(guān)性逐漸減弱。

表3 MAGE在1倍標(biāo)準(zhǔn)差條件下的相關(guān)矩陣表Tab.3 Matrix table of MAGE in 1 standard deviation

2)平均血糖波動MAGE在0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差的情況:利用SPSS軟件，將MAGE與隨機(jī)變量MAGE17-0.5 SD、MAGE14-0.5SD、MAGE13-0.5SD、MAGE12-0.5 SD、MAGE11-0.5SD、MAGE8-0.5SD序列分別作Pearson相關(guān)性分析，并對所得的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)(顯著性水平為0.01)，得到一個(gè)相關(guān)矩陣，詳見表4。

表4 MAGE在0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差條件下的相關(guān)矩陣表Tab.4 Matrix table of MAGE in 0.5 standard deviation

由以上表可以看出，用0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差對所產(chǎn)生的MAGE17～MAGE8均具有高度相關(guān)性。

MAGE在取0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，其各個(gè)MAGE的相關(guān)系數(shù)略高于1倍標(biāo)準(zhǔn)差情況下的相關(guān)系數(shù)值。就統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的原因而言，在數(shù)據(jù)樣本取點(diǎn)較少的情況下，0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差條件下實(shí)際降低了MAGE取值的閾值，能夠?qū)⒁恍┹^小的數(shù)據(jù)波動體現(xiàn)出來，因而整體相關(guān)性普遍略高于1倍標(biāo)準(zhǔn)差情況下的相關(guān)系數(shù)。

就動態(tài)血糖監(jiān)測的醫(yī)學(xué)意義而言，根據(jù)MAGE的定義，較小的血糖波動在1倍標(biāo)準(zhǔn)差條件下容易被忽略，當(dāng)降低標(biāo)準(zhǔn)差為0.5倍時(shí)，則可以體現(xiàn)出這些波動。周健等［4］曾通過對48例正常糖調(diào)節(jié)者進(jìn)行3 d的持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，結(jié)果分析建立了動態(tài)血糖監(jiān)測的正常參數(shù)，其中SD的上限為＜1.4 mmol/L。本文大部分SD大于上限標(biāo)準(zhǔn)。可能把一些有效波動去除掉，影響了1SD的結(jié)果。在本組試驗(yàn)中，更傾向于0.5SD的MAGE，這樣避免了濾掉了部分有害波動。在1SD時(shí)MAGE8～MAGE17與MAGE24均具有相關(guān)性，但只有MAGE17均有高度相關(guān)性。在0.5 SD時(shí) MAGE8～MAGE17均具有高度相關(guān)性。說明常規(guī)8點(diǎn)血糖，足夠反映日間平均血糖波動情況。

2.3.2 平均血糖波動MAGE與7至2取點(diǎn)條件下的相關(guān)分析

以下從1倍標(biāo)準(zhǔn)差與0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差2種條件下，對MAGE7(8種組合)、MAGE6(5種組合)、MAGE5(6種組合)、及MAGE4(4種組合)的選取，進(jìn)行相關(guān)分析，并對其結(jié)果進(jìn)行對比。結(jié)果表明:在常規(guī)8點(diǎn)中任意取7點(diǎn)，平均血糖波動具有中度相關(guān)性。在常規(guī)8點(diǎn)中選6點(diǎn)時(shí)，對波動影響較大的五種組合仍具有中度相關(guān)性，但相關(guān)系數(shù)較選7點(diǎn)時(shí)下降。在常規(guī)8點(diǎn)中選5點(diǎn)時(shí)，對波動影響較大的六種組合具有中度相關(guān)性，但相關(guān)系數(shù)較選7點(diǎn)時(shí)下降。取4點(diǎn)時(shí)大部分為低度相關(guān)或無相關(guān)性，但“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”組仍具有中度相關(guān)性，則說明這四點(diǎn)對血糖的波動影響較大。

2.3.3 對MAGE的綜合分析

由以上平均血糖漂移幅度的分析可以看出:1倍標(biāo)準(zhǔn)差的相關(guān)系數(shù)均小于0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)。在1SD時(shí)MAGE8～MAGE17與MAGE24均具有相關(guān)性，但只有MAGE17均有高度相關(guān)性。在0.5SD時(shí)MAGE8～MAGE17均具有高度相關(guān)性。說明常規(guī)8點(diǎn)血糖，可以反映日間平均血糖波動情況。同時(shí)取7點(diǎn)、6點(diǎn)、5點(diǎn)及“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”4點(diǎn)仍具有中度相關(guān)性。常規(guī)8點(diǎn)中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”對血糖波動的影響較大。因本文所選病例的SD偏大，所以用1SD、0.5SD兩種方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，若病例充足?？煞纸M比較，找出每組最佳的“濾波”標(biāo)準(zhǔn)，這樣所得的MAGE更準(zhǔn)確。

3 討論

血糖監(jiān)測是糖尿病患者的“晴雨表”，是糖尿病治療的基石。臨床上依據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，可以判斷糖代謝紊亂的程度。研究［5-7］表明，在嚴(yán)密的血糖監(jiān)測基礎(chǔ)上實(shí)行嚴(yán)格的血糖控制可以明顯減少及延緩糖尿病慢性合并癥的發(fā)生及進(jìn)展。目前的監(jiān)測方法很多，指尖血糖監(jiān)測無疑是最方便、便宜的監(jiān)測方法，同時(shí)能及時(shí)了解血糖情況。

目前主要把糖化血紅蛋白作為控制目標(biāo)，但糖化血紅蛋白只能反映患者的平均血糖濃度［8］，理想的血糖控制要綜合考慮糖化血紅蛋白和血糖穩(wěn)定性這兩方面的因素。研究［9］表明，血糖波動是獨(dú)立影響糖尿病慢性合并癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素。但血糖波動影響因素很多，評估波動的指標(biāo)很多。主要有日內(nèi)血糖波動、日間血糖波動及進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動等。諸多指標(biāo)中，最具代表性的是平均血糖波動幅度。該指標(biāo)由Service等［10］于20世紀(jì)70年代提出，其后由于動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)未得到突破性的發(fā)展，一直未得以廣泛的應(yīng)用。直至2006年，Monnier等［11］應(yīng)用該參數(shù)評估血糖波動與氧化應(yīng)激的關(guān)系，使這一參數(shù)逐漸得到人們的認(rèn)可。目前該參數(shù)被公認(rèn)為反映血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”［12］。

本次研究以大量詳實(shí)、可靠的CGMS監(jiān)測數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對平均血糖(MBG24)、日間24 h平均血糖波動幅度和指尖血糖的不同取點(diǎn)進(jìn)行了不同條件下的相關(guān)性研究。得出常規(guī)8點(diǎn)足可以反映平均血糖及血糖波動情況，這于長期的臨床經(jīng)驗(yàn)相吻合;本次研究還驗(yàn)證了常規(guī)8點(diǎn)中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”對血糖波動的影響較大。同時(shí)得到了測6點(diǎn)、5點(diǎn)反映平均血糖的最佳選點(diǎn)方式。取6點(diǎn)時(shí)的最佳取點(diǎn)方式為:常規(guī)8點(diǎn)去掉午餐前和晚餐后2 h所得的6點(diǎn)監(jiān)測;取5點(diǎn)時(shí)具有顯著相關(guān)性的最佳取點(diǎn)方式共有4 組，以 a、b、c、d 分別計(jì)為:① 空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時(shí);②3時(shí)、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22 時(shí);③ 3 時(shí)、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;④3時(shí)、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22時(shí)。在研究平均血糖漂移幅度MAGE時(shí)常用的濾波指標(biāo)為1SD，在本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)若血糖波動較大的患者1SD可能忽視一些有害波動。

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