徐凱智 靳彥濤 楊 莉 李宇虹 趙 昕 許艷榮

(河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物，是一種特異性的μ受體高選擇性的激動(dòng)劑，其與受體的親和力是芬太尼的12～27倍，其鎮(zhèn)痛效價(jià)是芬太尼的5～10倍，具有起效快、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定、無(wú)組胺釋放及心肌保護(hù)作用等特點(diǎn)，自2003年引進(jìn)我國(guó)之后廣泛應(yīng)用于靶控輸注和心血管手術(shù)的麻醉〔1～3〕。本研究旨在探討國(guó)產(chǎn)舒芬太尼單劑量給藥在心臟手術(shù)患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并分析藥代動(dòng)力學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)唐山市工人醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試患者均簽署知情同意書(shū)。隨機(jī)選擇擇期心臟手術(shù)病人10例，男6例、女4例，ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，年齡36～67〔平均(51.3±9.8)〕歲，體重 56～78〔平均(65.5±9.3)〕kg。其中房室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)4例，心臟瓣膜置換術(shù)3例和冠脈搭橋術(shù)3例。術(shù)前有房顫者3例，輕中度肺動(dòng)脈高壓3例。高血壓、冠心病、糖尿病及肝腎肺功能異常者均納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 麻醉與監(jiān)測(cè)方法 病人術(shù)前30 min肌注嗎啡0.15 mg/kg和東莨菪堿0.006 mg/kg。入室后建立前臂靜脈通路，局麻下橈動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)時(shí)上肢靜脈注射咪達(dá)唑侖0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，維庫(kù)溴銨0.15～0.2 mg/kg后，舒芬太尼(5 μg/kg)用 0.9%氯化鈉稀釋至10 ml，5 s內(nèi)注射完畢，秒表計(jì)時(shí)。氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣，維持PaCO2在35～40 mmHg。麻醉維持用丙泊酚50～100 μg·kg－1·min－1微量泵持續(xù)輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫(kù)溴銨維持麻醉平穩(wěn)。麻醉手術(shù)期間持續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓、中心靜脈壓(CVP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)，呼氣末二氧化碳分壓(PECO2)、腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)、血?dú)夥治?、血紅蛋白(Hb)、白蛋白濃度、電解質(zhì)、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.3 體外循環(huán)方法 應(yīng)用Medtronic Affinity?NT膜肺，機(jī)器預(yù)充液按30～40 ml/kg，包括乳酸鈉林格液20～30 ml/kg，羥乙基淀粉(130/0.4)6～8 ml/kg。動(dòng)脈灌注流量1.8～2.4 L·min－1·m－2，血/氧比值控制在 1∶0.6 ～0.8。體外循環(huán)中紅細(xì)胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26℃ ～30℃，直腸溫度30℃ ～32℃。

1.4 舒芬太尼測(cè)定方法 舒芬太尼標(biāo)準(zhǔn)品由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司提供(批號(hào):091205)。在靜脈注射舒芬太尼后1、3、5、10、20、30、60、120、240 和 360 min，從橈動(dòng)脈采血 3 ml置于肝素化的試管中，離心10 min后精密吸取血漿1 ml置入真空密封試管中，－80℃低溫保存直至分析。舒芬太尼血藥濃度測(cè)定采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法〔4〕，方法回收率(101.60±2.20)%，日間精密度為2.17%，日內(nèi)為2.05%，最低平均檢測(cè)限為0.1 ng/ml。根據(jù)回歸方程計(jì)算待測(cè)血樣中的舒芬太尼濃度，并根據(jù)實(shí)測(cè)Hb和白蛋白濃度估價(jià)血液稀釋度對(duì)舒芬太尼血藥濃度進(jìn)行校正。

1.5 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 根據(jù)不同時(shí)點(diǎn)的血漿舒芬太尼濃度，應(yīng)用中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)編制的3P97藥理學(xué)程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):中心分布容積(Vc)，表觀分布容積(Vd)，快速分布半衰期(t1/2π)、緩慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常數(shù)及速率常數(shù)(P、A、B、π、α、β、k10、k12、k21、k13、k31)、清除率(CL)和藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)等。

2 結(jié)果

注射舒芬太尼后血藥濃度立刻達(dá)峰值(11.92±2.63)ng/ml。在給藥后5～10 min有3例患者血漿舒芬太尼濃度出現(xiàn)一小峰值。用藥后30 min下降至(0.95±0.20)ng/ml，有92.0%的舒芬太尼從血漿被清除。舒芬太尼的群體藥代動(dòng)力學(xué)符合三室開(kāi)放模型，濃度-時(shí)間衰減曲線可用三指數(shù)函數(shù)方程表示:Cp(t)=13.48e－0.486t+3.03e－0.048t+0.31e-0.003t。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):t1/2π=(1.61 ±0.68)min，t1/2α=(14.9±3.06)min，t1/2β=(227.94 ± 102.87)min，Vd=(9.158 ±3.762)L/kg，Vc= (0.317± 0.08)L/kg，CL=(0.028 ±0.005)L·kg－1·min－1，AUC=(183.7 ± 31.4)ng·ml－1·min－1，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1，2，血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。

表1 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=10，)

表1 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=10，)

編號(hào) P(ng/m) A(ng/m) B(ng/m) π(1/min) α(1/min) β(1/min) t1/2π(min) t1/2α(min) t1/2β(min)85.42 2 13.19 1.37 0.34 0.326 0.039 0.003 2.12 17.89 199.30 3 14.15 2.11 0.27 0.505 0.046 0.003 1.37 15.03 223.25 4 19.85 4.68 0.11 0.651 0.054 0.002 1.14 12.07 438.45 5 17.00 4.57 0.29 0.49 0.068 0.002 1.41 10.20 361.08 6 19.65 2.93 0.25 0.604 0.042 0.004 1.15 16.58 166.84 7 9.90 4.89 0.61 0.65 0.06 0.005 1.07 11.56 125.17 8 9.68 2.62 0.32 0.212 0.034 0.005 3.27 20.33 152.34 9 11.93 2.88 0.42 0.362 0.049 0.005 1.91 14.20 143.57 10 9.15 2.09 0.28 0.42 0.04 0.004 1.65 15.60 183.99 1 10.27 2.13 0.18 0.638 0.044 0.002 1.08 15.79 2 13.48±4.08 3.03±1.25 0.31±0.14 0.486±0.153 0.048±0.01 0.003±0.001 1.61±0.68 14.92±3.06 227.94±102.87

表2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=10，)

表2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=10，)

編號(hào) k10(1/min) k12(1/min) k21(1/min) k13(1/min) k31(L/kg) Vc(L/kg) Vd(L/kg)CL(L/kg/min)AUC(ng/ml*min)36 139.96 2 0.086 0.119 0.069 0.087 0.007 0.335 8.26 0.029 172.99 3 0.103 0.237 0.110 0.099 0.006 0.302 10.0 0.031 161.24 4 0.133 0.283 0.163 0.077 0.002 0.203 15.63 0.025 185.33 5 0.087 0.193 0.160 0.116 0.005 0.229 10.42 0.020 252.44 6 0.140 0.320 0.118 0.065 0.006 0.219 7.29 0.031 163.56 7 0.074 0.303 0.267 0.060 0.011 0.325 4.40 0.024 206.79 8 0.065 0.077 0.074 0.027 0.007 0.396 5.63 0.026 192.91 9 0.085 0.147 0.114 0.060 0.009 0.328 5.83 0.028 178.28 10 0.081 0.19 0.120 0.067 0.007 0.434 9.24 0.035 142.46 1 0.090 0.352 0.151 0.087 0.005 0.397 14.88 0.0 0.094±0.024 0.222±0.092 0.134±0.056 0.074±0.025 0.006±0.002 0.317±0.080 9.16±3.76 0.028±0.005 179.59±33.08

圖1 單次靜脈注射舒芬太尼后血藥濃度-時(shí)間曲線

3 討論

藥代動(dòng)力學(xué)的研究是通過(guò)概括生物體樣本藥量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系從而建立數(shù)學(xué)模型并確定有關(guān)參數(shù)推導(dǎo)出算式以便用數(shù)學(xué)語(yǔ)言概括地描述藥物在體內(nèi)過(guò)程的動(dòng)態(tài)規(guī)律，便于臨床醫(yī)師根據(jù)不同患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征選擇和調(diào)整藥物的劑量及給藥方案實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化而獲得最佳療效。Gepts等〔5〕用Excel和NONMEM軟件分別用兩步法、單純聚積法和混合效應(yīng)法計(jì)算舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其t1/2β(769 min)遠(yuǎn)大于本研究的結(jié)果。Ethuin等〔6〕用SIPHAR軟件以權(quán)重(w=1/c)最小二乘法計(jì)算舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)其t1/2β為25.5 h，Yan等〔3〕在全麻患者靶控輸注舒芬太尼使血漿有效濃度為4～6 ng/ml，用兩步法進(jìn)行分析，結(jié)果CL和t1/2β與本研究用3p97分析得到的結(jié)果相近。對(duì)舒芬太尼而言，諸多因素可影響其房室模型的擬合，包括藥物的理化性質(zhì)，器官大小與血流灌注情況及采血的部位與頻度等，因此，除了給藥劑量和方式、檢測(cè)方法的特異性與敏感性及采樣的頻度不同外，數(shù)據(jù)的分析技術(shù)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有直接的影響作用，對(duì)臨床麻醉用藥及療效有重要指導(dǎo)意義。

本組患者的藥代動(dòng)力學(xué)均符合開(kāi)放的三室模型，單次注射以后血藥濃度-時(shí)間衰減曲線可用三指數(shù)函數(shù)表示。在給藥后5～10 min，有3例患者血漿舒芬太尼濃度出現(xiàn)一小峰值，但沒(méi)有芬太尼明顯(70% ～85%)〔7〕。肺臟對(duì)外源性物質(zhì)有選擇性攝取和釋放作用，注射舒芬太尼時(shí)肺攝取總量的(48.9±18.6)%，隨后緩慢釋放。肌肉也可以攝取大量的舒芬太尼，在注藥后舒芬太尼先分部到血液豐富的肌肉組織隨后再釋放到血液中引起一小的峰值。Hudson等〔8〕認(rèn)為血漿中舒芬太尼的濃度出現(xiàn)第二峰值是由于儲(chǔ)存在胃內(nèi)和肌肉內(nèi)的舒芬太尼由于血流量的改變而釋放入血所引起的。第二峰值的出現(xiàn)可以解釋恢復(fù)期的病人再次發(fā)生的呼吸抑制，也說(shuō)明各房室之間舒芬太尼的清除率不一致，應(yīng)引起醫(yī)師的高度注意。

本研究發(fā)現(xiàn)，注射舒芬太尼后起效迅速，較易透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用，尤其是它的高脂溶性和廣泛的組織攝取率，均可導(dǎo)致其分布容積的增大，延長(zhǎng)了藥物的排除時(shí)間。同時(shí)，由于血藥濃度下降很快，在血漿和組織之間快速到達(dá)平衡，而后舒芬太尼從組織緩慢持續(xù)釋放入血液，這又有助于維持循環(huán)血液中的舒芬太尼的血藥濃度而延長(zhǎng)作用時(shí)間。從實(shí)測(cè)與計(jì)算結(jié)果顯示給藥后4 h兩組患者平均血漿舒芬太尼濃度為0.11～0.13 ng/ml，6 h后平均血漿濃度降至0.07～0.09 ng/ml，但達(dá)不到抑制自主呼吸的濃度〔9〕，但在使用時(shí)要謹(jǐn)慎防止病人在清醒全身肌肉張力恢復(fù)及肌肉收縮時(shí)貯存在肌肉內(nèi)的舒芬太尼釋放入血再引起呼吸抑制的可能性。給藥后8 h的病人不會(huì)感到劇烈疼痛，此時(shí)病人血藥濃度0.04～0.07 ng/ml，對(duì)維持手術(shù)后心血管功能穩(wěn)定起到重要作用。

總之，舒芬太尼在心臟手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)可用三室模型完整描述，數(shù)據(jù)分析技術(shù)可影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

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2 劉鯤鵬，孫海濤，薛富善.不同劑量舒芬太尼預(yù)處理對(duì)大鼠的延遲性心肌保護(hù)作用〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2009;29(5):405-8.

3 Zhao Y，Wu XM，Duan JL，et al.Pharmacokinetics of sufentanil administered by target-controlled infusion in Chinese surgical patients〔J〕.Chin Med J，2009;122(3):291-5.

4 徐凱智，靳彥濤，邢彥杰，等.國(guó)產(chǎn)舒芬太尼在老年胃腸手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011;27(2):126-9.

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6 Ethuin F，Boudaoud S，Leblanc I，et al.Pharmacokinetics of long-term sufentanil infusion of sedation in ICU patients〔J〕.Intensive Care Med，2003;29(11):1916-20.

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9 李淑琴，董 佳.舒芬太尼對(duì)清醒或異丙酚鎮(zhèn)靜患者自主呼吸的抑制作用〔J〕.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2007;13(8):25-7.