張建飛，呂秀陽，任浩明

(浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)系，高壓過程裝備與安全教育部工程研究中心，浙江 杭州 310027)

高溫液態(tài)水中稀硫酸催化下氰基酰胺鹽水解制備1,1-環(huán)己基二乙酸

張建飛，呂秀陽，任浩明

(浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)系，高壓過程裝備與安全教育部工程研究中心，浙江 杭州 310027)

針對1,1-環(huán)己基二乙酸工業(yè)化生產(chǎn)中存在的污染和腐蝕問題，提出了高溫液態(tài)水中α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽在稀硫酸催化下水解制備 1,1-環(huán)己基二乙酸的方法，測定了不同初始質(zhì)量濃度（0.01～0.1 g/mL）、不同反應(yīng)溫度（160～280℃）以及不同硫酸濃度（0%～15%）對α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽在高溫液態(tài)水中水解生成1,1-環(huán)己基二乙酸的影響。結(jié)果表明，在原料初始質(zhì)量濃度為0.05 g/mL，催化劑稀硫酸濃度為15%，反應(yīng)溫度為220℃的條件下，目標產(chǎn)物1,1-環(huán)己基二乙酸的最高收率可以達到88.31%，高于濃硫酸催化工藝。同時，稀硫酸催化工藝的綠色性大大高于濃硫酸工藝。

高溫液態(tài)水 氰基酰胺鹽 稀硫酸 水解 環(huán)己基二乙酸

加巴噴丁是新一代抗癲癇藥物，由美國Warner-Lambert公司首先研發(fā)成功，于1993年首先在英國上市，1994年獲得食品和藥物管理局（FDA）批準在美國上市。與目前使用的同類產(chǎn)品相比，該藥物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治療效果好等優(yōu)點[1-3]，上市以后迅速進入全球暢銷藥行列。

作為加巴噴丁藥物合成的重要中間產(chǎn)物，1,1-環(huán)己基二乙酸由 α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽水解得到[4,5]。現(xiàn)行工業(yè)生產(chǎn)一般采用的工藝條件為170～180℃時在65%以上濃硫酸催化下反應(yīng)，所得1,1-環(huán)己基二乙酸收率為 82%～85%。該工藝能達到較高的收率，但存在設(shè)備腐蝕非常嚴重、廢酸污染嚴重、產(chǎn)物顏色深等問題。因此，如何在不降低收率的前提下開發(fā)出綠色工藝是擺在我們面前的重大難題。

高溫液態(tài)水（High Temperature Liquid Water，HTLW）通常是指溫度為160～374℃之間的壓縮液態(tài)水。高溫液態(tài)水具有較高的電離常數(shù)，可以電離出一定濃度的[H+]和[OH-]，自身已接近弱酸或弱堿，具有酸催化以及堿催化的功能[6,7]。高溫液態(tài)水在有機合成反應(yīng)、廢棄物再資源化等[8-12]方面得到了較廣泛的研究。本實驗擬利用高溫液態(tài)水的特性，開展高溫液態(tài)水中α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽在稀硫酸催化下水解制備1,1-環(huán)己基二乙酸（反應(yīng)式如下）的研究，為1,1-環(huán)己基二乙酸的綠色合成提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 實驗部分

1.1 實驗材料

α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽（大于98%）：浙江手心醫(yī)藥化學(xué)品有限公司；1,1-環(huán)己基二乙酸（99%）：浙江手心醫(yī)藥化學(xué)品有限公司；硫酸：衢州巨化試劑有限公司，AR；去離子水：自制。

1.2 實驗裝置與操作過程

采用10mL小型高壓反應(yīng)釜[13]（無攪拌），包括釜體、錐堵和壓緊螺母三部分。釜體材質(zhì)與錐堵材質(zhì)均為鋯2合金，釜體可承受最高工作壓力為20 MPa，最高工作溫度為300℃。該裝置控溫精度可達到±1℃。

實驗過程：稱量一定質(zhì)量的反應(yīng)物于釜內(nèi)，用移液管移取8mL純水或一定濃度硫酸溶液入小釜，用錐堵密封后放入預(yù)先加熱至設(shè)定溫度的電加熱爐中進行反應(yīng)，到預(yù)定反應(yīng)時間后取出小釜放入冷水中急冷至室溫，樣品用丙酮定容至50mL，經(jīng)過濾后用液相色譜進行分析。

1.3 樣品與分析方法

定量分析方法：產(chǎn)物用Agilent1100HPLC采取外標法定量分析（先采用標準品作標準曲線，然后將實驗圖譜所得結(jié)果與標準曲線比較）。采用的色譜條件為：色譜柱KNAUER-C18柱（4mmID×250mm）；流動相中磷酸水溶液(1 mg/mL)、甲醇和乙腈的比為65:22:13；流速0.6mL/min；柱溫30℃；進樣量10 μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)物初始濃度對水解反應(yīng)的影響

為考察不同初始濃度對水解反應(yīng)的影響，在反應(yīng)溫度為 240℃，硫酸濃度為 15%的條件下，測定了0.01～0.1 g/mL范圍內(nèi)四種不同初始濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率的影響，結(jié)果如圖1所示。本研究每個實驗點都進行了三次實驗，進而計算出平均值和標準偏差。從圖1可以看出，初始濃度對反應(yīng)收率有一定的影響，初始濃度增加時產(chǎn)物的最大收率降低，但當(dāng)反應(yīng)物初始濃度低于0.05 g/mL的時候，反應(yīng)物初始濃度對產(chǎn)物的最大收率影響不大，因此，本實驗選擇反應(yīng)物初始濃度為0.05 g/mL。

2.2 硫酸濃度與溫度對水解反應(yīng)的影響

在0.05 g/mL的初始濃度條件下，考察了160～280℃范圍內(nèi)，不同硫酸濃度對產(chǎn)物收率的影響。本實驗測定了無催化與2%～15%四個不同硫酸濃度催化下1,1-環(huán)己基二乙酸收率隨時間的變化曲線，如圖2～8所示。

圖1 水解反應(yīng)溫度對甲基苯基二氯硅烷水解產(chǎn)率的影響Fig.1 Effects of initial concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield

圖2 160℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.2 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 160℃

圖3 180℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.3 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 180℃

圖4 200℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.4 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 200℃

圖5 220℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.5 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 220℃

圖6 240℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.6 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 240℃

圖7 260℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.7 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 260℃

圖8 280℃時硫酸濃度對1,1-環(huán)己基二乙酸收率影響Fig.8 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 280℃

圖9 不同溫度和硫酸濃度下1,1-環(huán)己基二乙酸最大收率Fig.9 Maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid at different temperatures and sulfuric acid concentrations

從圖2～8可以看出，在各反應(yīng)溫度下，水解反應(yīng)在1 h后趨于平衡。將不同反應(yīng)溫度、不同硫酸濃度下1,1-環(huán)己基二乙酸的最大收率列表，如表1所示。將其作成三維圖，如圖9所示。從圖9可以看出，硫酸濃度以及溫度對該反應(yīng)的最大收率均有較大的影響，隨著硫酸濃度的升高，環(huán)己基二乙酸的最大收率先大幅度提高，但是當(dāng)硫酸濃度大于 10%后，1,1-環(huán)己基二乙酸的最大收率變化較少，因此，選擇的較適合硫酸濃度為15%。

表1 不同溫度和不同硫酸濃度條件下1,1-環(huán)己基二乙酸最大收率Table 1 Maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acidat different temperatures and sulfuric acid concentrations

在反應(yīng)物初始濃度為0.05 g/mL，硫酸濃度為15%的條件下，考查不同反應(yīng)溫度對1,1-環(huán)己基二乙酸最大收率的影響。結(jié)果如圖10所示。

從圖10中可以看出，反應(yīng)溫度對1,1-環(huán)己基二乙酸最大收率的影響較大，隨著反應(yīng)溫度的升高，1,1-環(huán)己基二乙酸的最大收率先增大，后減小，并且在反應(yīng)溫度為220℃附近，1,1-環(huán)己基二乙酸的最大收率達到最大值。因此，選擇的較佳反應(yīng)溫度為220℃。

圖10 15%硫酸濃度下不同反應(yīng)溫度對1,1-環(huán)己基二乙酸最大收率的影響Fig.10 Effect of temperature on the maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acidwith 15% sulfuric acid

圖11 水解產(chǎn)物HPLC圖譜Fig.11 HPLC chromatogram of hydrolysis product

2.3 討 論

（1）每摩爾α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽水解會產(chǎn)生4 mol氨和2 mol的CO2，氨與溶液中的硫酸反應(yīng)會顯著降低溶液的酸性，CO2的產(chǎn)生會大大增加系統(tǒng)的壓力，因而工業(yè)化生產(chǎn)時需要注意壓力的變化，在反應(yīng)釜內(nèi)配備相應(yīng)的壓力檢測裝置和排氣口，在壓力超過警戒值后，通過排出一定量氣體或者降低釜內(nèi)溫度的方式，來確保安全生產(chǎn)。

（2） 圖11為 10%硫酸濃度條件下，α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽水解的液相圖。結(jié)合GC/MS分析結(jié)果，該反應(yīng)除了生成目標產(chǎn)物外，還有一定量的下述副產(chǎn)物3,3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺（CAI）生成。

（3）高溫液態(tài)水的電離常數(shù)較大，在 270℃附近有一極大值，是常溫常壓水的 1 000倍，約為10～11(mol/kg)2，體系中的[H3O+]和[OH-]已接近弱酸或弱堿。傳統(tǒng)的 α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽水解需要加入大量濃硫酸作為催化劑才能反應(yīng)，而利用高溫液態(tài)水這一特性可以有效替代濃硫酸催化劑，從而在無外加催化劑的條件下進行水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的水解產(chǎn)物，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的綠色化。但由于高溫液態(tài)水自身催化能力較弱，高溫液態(tài)水介質(zhì)中α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽無催化水解制備1,1-環(huán)己基二乙酸存在反應(yīng)速度慢，產(chǎn)率低等缺點，從而影響其工業(yè)化。但是如果加入適量的稀硫酸作為催化劑，反應(yīng)速率將大大增加。

現(xiàn)將傳統(tǒng)工藝條件，高溫液態(tài)水中無催化工藝條件，高溫液態(tài)水中稀硫酸催化工藝條件下由α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽制備1,1-環(huán)己基二乙酸的優(yōu)缺點比較，如表2所示。

表2 三種工藝比較Table 2 Comparison of three processes

與現(xiàn)行工業(yè)化的濃硫酸水解相比，高溫液態(tài)水中稀硫酸催化工藝大大減少了環(huán)境污染，降低了對設(shè)備的腐蝕；而與高溫液態(tài)水中無催化工藝相比，高溫液態(tài)水中稀硫酸催化工藝降低了反應(yīng)溫度，顯著提高了該反應(yīng)的反應(yīng)速率和最大收率。因此，高溫液態(tài)水中稀硫酸催化工藝能在確保收率的前提下大大提高1,1-環(huán)己基二乙酸制備過程的綠色性。

3 結(jié) 論

a）本研究證實利用高溫液態(tài)水的特性，在稀硫酸催化的條件下，由 α,α’-二氰基-1,1-環(huán)己基二乙酰亞胺銨鹽水解制備1,1-環(huán)己基二乙酸是可行的，并且最大收率高于濃硫酸催化工藝。

b）較佳的反應(yīng)條件如下：原料初始濃度為0.05 g/mL；硫酸濃度為15%；反應(yīng)溫度為220℃，目標產(chǎn)物1,1-環(huán)己基二乙酸的最大收率達到88.31%。

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Synthesis of 1,1-Cyclohexanediacetic Acid Catalyzed by Dilute Sulfuric Acid in High-Temperature Liquid Water

Zhang Jianfei，Lü Xiuyang，Ren Haoming
(Engineering Research Center for High Pressure Process Equipment and Safety (MOE), Department of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)

Serious pollution and corrosion problems exist in the industrialized production of 1,1-cyclohexanediacetic acid. In this paper, a new method concerning hydrolysis of 1,1-cyclohexanediacetimide,α,α'-dicyano-compd with ammonia catalyzed by dilute sulfuric acid in high-temperature liquid water(HTLW) was proposed. The influence of initial concentration (0.01-0.1 g/mL),reaction temperature (160-280℃) and sulfuric- acid concentration (0%-15%) on the yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid was systematically investigated. The results show that 88.31% yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid could be reached at the reaction temperature of 220℃ , sulfuric-acid concentration of 15% and initial mass concentration of 0.05 g/mL, which is higher than industrial process catalyzed with concentrated sulfuric acid. Also, the new process with dilute sulfuric-acid is much greener.

high-temperature liquid water; cyano amide; dilute sulfuric acid; hydrolysis; 1,1-cyclohexanediacetic acid

TQ031.5

A

1001—7631 ( 2012 ) 03—0232—06

2011-03-22;

2011-08-10。

張建飛(1985-)，男，碩士研究生；呂秀陽(1965-)，男，教授，通訊聯(lián)系人。E-mail:luxiuyang@zju.edu.cn。

浙江省科技計劃“加巴噴丁綠色合成技術(shù)”項目（2009C31132）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金。