董益忠 張亞平 畢延智 盛桂鳳 凌揚(yáng)

肺癌是目前惡性腫瘤發(fā)病率最高腫瘤之一，其病死率位于所有腫瘤之首。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，其中65%～70%的患者確診時(shí)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，已屬晚期。對(duì)于這部分NSCLC治療手段有限，其中以姑息性化療為主要治療手段之一，目前國(guó)際推薦標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案是第三代化療藥物(吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞賓等)聯(lián)合鉑類為主的方案[1]，Meta分析表明一線化療能延長(zhǎng)晚期NSCLC生存期，提高患者生存質(zhì)量，但顯示中位生存期多為8～10個(gè)月，近期有效率僅30%～40%，其療效已達(dá)平臺(tái)，因此對(duì)復(fù)發(fā)或初治無效的晚期NSCLC治療，需引入新的藥物及治療方法。2004年8月抗葉酸多靶點(diǎn)化療藥物培美曲塞(pemetrexed)，已被美國(guó)批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療。本臨床觀察回顧2008年3月～2011年12月應(yīng)用培美曲塞治療45例晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌，觀察其療效和耐受性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2011年12月蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院收治的一線及一線以上治療失敗的晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌患者45例，45例患者中男性25例，女性20例，年齡34～82歲,中位年齡56歲。病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)肺腺癌，有可測(cè)量的臨床觀察指標(biāo)；肺內(nèi)原發(fā)灶35例，縱隔及淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移16例，肝臟轉(zhuǎn)移12例，腦轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移13例，惡性胸腔積液10例。肝、腎功能及血象正常，近1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療。

1.2 既往治療情況 既往經(jīng)手術(shù)治療者30例；行放射治療者18例；接受1個(gè)化療方案治療者18例；接受2個(gè)化療方案患者12例；接受3個(gè)及以上化療方案患者9例；曾接受靶向治療的6例?；煼桨钢饕羌魉麨I、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽與順鉑或卡鉑等不同方案的聯(lián)合治療。45例患者的臨床資料見表1。

1.3 治療方案 單藥方案 培美曲塞500mg/m2，第1d靜脈滴注，每3周1個(gè)周期?；?周期后復(fù)查相關(guān)檢查，對(duì)可測(cè)量病灶予以療效評(píng)估。病灶縮小者繼續(xù)原方案治療，進(jìn)展者更換治療方案?；熐皡⒄账幬镎f明書進(jìn)行預(yù)處理：口服葉酸400μg/d在化療前1周開始給予，持續(xù)到治療結(jié)束；在用藥前1周肌內(nèi)注射維生素B121000μg，且每9周重復(fù)1次；地塞米松4.0mg，每日2次口服，在用藥前1d、當(dāng)天和第2d。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 化療后2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，毒副反應(yīng)每周期進(jìn)行評(píng)價(jià)。近期療效按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；毒副反應(yīng)根據(jù)WHO關(guān)于抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分0～4級(jí)；所以患者均有完整的隨訪資料，隨訪時(shí)間截止2012年1月20日。研究觀察指標(biāo)為中位無疾病進(jìn)展期（PFS）、中位生存期(OS)、1年生存率和毒副反應(yīng)。中位PFS從用培美曲塞化療開始計(jì)算。

表1 45例復(fù)治晚期肺腺癌患者一般資料

2 結(jié)果

2.1 療效 45例患者共完成138個(gè)周期化療,中位周期數(shù)為3.1個(gè)周期(2～8個(gè)周期)。45例患者全部接受了至少2周期化療，均可評(píng)估療效。其中無CR0例，PR12例，SD18例，PD15例，疾病控制率66.7%(30/45)。中位PFS為3.1個(gè)月，中位生存期為6.6個(gè)月，1年生存率24.5%。

2.2 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中Ⅰ/Ⅱ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率為31.1%(14/45)，Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率和4.4%(2/45)，Ⅰ/Ⅱ度血小板下降發(fā)生率22.2%(10/45)，未有Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生病例，Ⅰ/Ⅱ度貧血發(fā)生率為17.8%(8/45)，沒有Ⅲ/Ⅳ度貧血發(fā)生病例。其次消化道反應(yīng)，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐發(fā)生率為13.3%(6/45)和2.2%(1/45)，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度疲乏感為13.3%（6/45）和0（0/45）?？傮w不良反應(yīng)輕微，耐受性好，無治療相關(guān)性中斷出組病例，具體不良反應(yīng)見表2。

3 討論

培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)的活性，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[2]。

表2 培美曲塞單藥治療復(fù)治晚期肺腺癌的毒副反應(yīng)

研究表明，培美曲塞體外能明顯抑制間皮瘤細(xì)胞系（MSTO-211H、NCI-H2052）的生長(zhǎng)，且培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用，目前已成為晚期惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[3]。培美曲塞聯(lián)合順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、奧沙利鉑、伊立替康等其他化療藥物治療晚期NSCLC的Ⅱ臨床研究取得較好療效[4-5]。Hanna報(bào)道1項(xiàng)571例患者入組的對(duì)比單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究（JMEI），其結(jié)果顯示無論其中位生存期(8.3個(gè)月 vs 7.9個(gè)月)、總體治療有效率(9.1% vs 8.8%)，還是中位疾病無進(jìn)展生存期與1年生存率(均為2.9月和29.7%)，均無顯著性差異，但是培美曲塞組其中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及脫發(fā)等藥物性不良反應(yīng)顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]?；诖隧?xiàng)研究，培美曲塞已經(jīng)在2004年8月被美國(guó)FDA已批準(zhǔn)為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。在2006年ASCO年會(huì)上Demarinis再次報(bào)道JMEI隨訪2年后更新分析，發(fā)現(xiàn)兩組仍然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而進(jìn)一步證實(shí)了初期得出的結(jié)論。

同時(shí)，Scagliotti等報(bào)道1項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（JMBD），觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)照吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC療效，結(jié)果提示培美曲塞聯(lián)合順鉑在治療腺癌中生存期優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑組（12.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月），在大細(xì)胞癌患者中也得到相似結(jié)果（10.4個(gè)月 vs 6.7個(gè)月），并證明差異有顯著性。而鱗癌患者情況恰恰相反，吉西他濱聯(lián)合順鉑在治療鱗癌方面的中位生存期優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑（10.8個(gè)月vs 9.4個(gè)月），并證明差異有顯著性，提示培美曲塞對(duì)非鱗癌有優(yōu)勢(shì)[7]。同樣肺癌病理組織類型影響培美曲塞治療療效結(jié)果同樣也在培美曲塞聯(lián)合同步胸部放療治療局部晚期NSCLC臨床研究中得以證實(shí)。GALGB30407試驗(yàn)用培美曲塞/卡鉑聯(lián)合同步胸部放療治療局部晚期NSCLC：總的生存時(shí)間鱗癌為18個(gè)月，非鱗癌為22個(gè)月；18個(gè)月總生存率鱗癌為48%，非鱗癌為56%[8]。目前對(duì)于這一現(xiàn)象最可能的一種解釋是胸苷酸合成酶(TS)在NSCLC各型別間的表達(dá)水平不同有關(guān)。研究顯示可能正是鱗癌中TS過表達(dá)降低了其對(duì)抗葉酸代謝藥物敏感性。Ceppi等檢測(cè)56例NSCLC標(biāo)本中TS表達(dá)水平與腫瘤組織學(xué)類型及惡性程度有關(guān)，發(fā)現(xiàn)TS的表達(dá)肺鱗癌明顯高于肺腺癌[9]。

基于以上研究，本臨床觀察選擇的病例均為晚期肺癌，病理類型選擇腺癌。臨床結(jié)果顯示：無CR病例，只有12例PR，但疾病控制率高達(dá)66.7%，總中位PFS為3.1個(gè)月，中位生存期為6.6個(gè)月，1年生存率為24.5%。分析原因與觀察病例中60%接受過二線甚至二線以上的治療，為反復(fù)多次治療病例，這是總體有效率不高的原因，但臨床結(jié)果與國(guó)外報(bào)道類似，遠(yuǎn)期生存較滿意。由于觀察病例均給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12,不良反應(yīng)比較輕微，只有1例病例出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞下降，經(jīng)G-CSF升白處理好恢復(fù)，耐受性較好。

培美曲塞作用機(jī)制獨(dú)特，對(duì)晚期復(fù)治非鱗癌肺癌其療效確切，毒副反應(yīng)輕，患者耐受性良好，值得在臨床推廣。

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