湯有志，遠立國，劉雅紅

（1．華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院 廣東省獸藥研制與安全評價重點實驗室，廣東 廣州510642；2．華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510642）

截短側(cè)耳素（pleuromutilin，化合物1）是由擔子菌產(chǎn)生的一種三環(huán)二萜類獸用抗生素，對革蘭陽性菌和支原體有強抗菌活性［1］。自1950年發(fā)現(xiàn)以來，以截短側(cè)耳素為先導(dǎo)化合物，已成功開發(fā)出泰妙菌素（tiamulin，化合物2）和沃尼妙林（valnemulin，化合物3）［2］兩種動物專用半合成截短側(cè)耳素類抗生素。有鑒于此，本文就截短側(cè)耳素及其衍生物的研究進展做一簡要綜述，以期為新的動物專用半合成截短側(cè)耳素類抗生素的研發(fā)提供參考。

圖1 截短側(cè)耳素、泰妙菌素及沃尼妙林的結(jié)構(gòu)式

1 截短側(cè)耳素及其衍生物的抗菌機制

1974年，Hogenauer等即對截短側(cè)耳素及其衍生物的抗菌機制進行過研究，結(jié)果表明，截短側(cè)耳素類化合物能與細菌的原核核糖體結(jié)合，進而選擇性抑制細菌的蛋白質(zhì)合成［3］。后期Schluenzen等［4］的研究表明，截短側(cè)耳素類化合物的三環(huán)骨架是該類化合物發(fā)揮抑菌作用的關(guān)鍵因素。

2007年，Davidovich等［5］發(fā)現(xiàn)，不僅截短側(cè)耳素分子中的C21位羰基能與核糖體上G2061相互作用，而且分子中的C14側(cè)鏈還能伸入核糖體中的疏水部分。在此基礎(chǔ)上，他們提出截短側(cè)耳素類化合物與細菌核糖體50s亞基之間的誘導(dǎo)契合作用，能使50s亞基發(fā)生重排，進而封閉截短側(cè)耳素類化合物伸入核糖體內(nèi)疏水部分的C14側(cè)鏈，增強該類化合物與50s亞基的結(jié)合［5］。后續(xù)的研究表明，分子中的C14側(cè)鏈也能影響截短側(cè)耳素類化合物的抗菌活性［6］。

圖2 泰妙菌素與核糖體50s亞基形成復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)示意圖［4］

這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，對于新型抗菌藥物的研發(fā)顯得尤為重要。有研究表明，通過改變截短側(cè)耳素類化合物C14側(cè)鏈基團，增強其與肽轉(zhuǎn)移酶的相互作用，有望得到具有優(yōu)異抗菌活性的化合物［7］。隨著對截短側(cè)耳素類化合物抗菌機制的深入研究，結(jié)合現(xiàn)有該類化合物的研究數(shù)據(jù)及現(xiàn)代藥物設(shè)計技術(shù)，相信在不久的將來，更多的截短側(cè)耳素類動物專用抗生素會陸續(xù)出現(xiàn)。而對現(xiàn)有抗生素抗菌機制的深入研究，以及計算機模擬現(xiàn)代藥物分子設(shè)計等技術(shù)在獸藥研發(fā)中的應(yīng)用，也會為動物專用抗生素的研發(fā)工作提供新的思路與方法。

2 截短側(cè)耳素及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系

盡管截短側(cè)耳素類化合物具有良好的抗菌活性，但該類化合物水溶性差、半衰期短等問題長期制約著該類藥物在臨床上的開發(fā)利用，因而藥物研發(fā)人員一直嘗試根據(jù)其代謝特性、針對其代謝位點，對該類化合物母核進行修飾，以期能得到水溶性增強、代謝穩(wěn)定且具有優(yōu)異抗菌活性的截短側(cè)耳素類衍生物。迄今為止對于截短側(cè)耳素類化合物的結(jié)構(gòu)修飾位點包括C3位羰基、C11位羥基、C12位乙烯基、三環(huán)母核、C2位、C6位、C8位及C14位側(cè)鏈。

1976年，Sandoz研究所的Egger等人對截短側(cè)耳素衍生物進行過初步的構(gòu)效關(guān)系研究［8］，發(fā)現(xiàn)截短側(cè)耳素三環(huán)母核中五元環(huán)上C3位羰基及八元環(huán)上C11位羥基為該類化合物抗菌活性的必需基團，而C14側(cè)鏈的改變則能很好的改善該類化合物的抗菌活性及溶解性。Springer等人則發(fā)現(xiàn)，將截短側(cè)耳素三環(huán)母核中的五元環(huán)進行適當結(jié)構(gòu)修飾后能得到活性較好的化合物（如化合物5）；而將母核中的八元環(huán)改造為七元環(huán)后，則會使所得的絕大多數(shù)化合物抗菌活性顯著下降，僅少數(shù)化合物（如化合物6）具有較好抗菌活性［9］。

圖3 retapamulin及兩種截短側(cè)耳素衍生物的結(jié)構(gòu)式

對截短側(cè)耳素類化合物進行的最多，也最為成功的當屬對其三環(huán)母核上C14位酯基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)修飾。目前為止，成功上市的3種截短側(cè)耳素類抗生素均為改造截短側(cè)耳素C14酯基側(cè)鏈而得到。

3 已上市的截短側(cè)耳素類衍生物

3．1 泰妙菌素 泰妙菌素是第一個上市的截短側(cè)耳素類抗生素［10］，該化合物的水溶性和抑菌活性均有較大提高，具有毒性小、蓄積性弱、耐受性好等優(yōu)點，是目前市場上常用的獸用抗菌藥之一，對豬、禽類的支原體病、豬痢疾、雞的葡萄球菌滑膜炎有良好療效。Hampson等人［11］發(fā)現(xiàn)，泰妙菌素以25mg／kg體重的劑量連續(xù)給藥5d以上，對種雞和蛋雞的家禽腸道螺旋體病有很好的療效。Burch等人［12］的研究則表明泰妙菌素僅需以12．5mg／kg體重的劑量連續(xù)給藥3d，即能改善多毛結(jié)腸螺旋體感染蛋雞的臨床癥狀。盡管上述研究結(jié)果在數(shù)據(jù)上略有出入，但無一例外證實了泰妙菌素對禽支原體病的良好療效。

3．2 沃尼妙林 沃尼妙林是動物專用第二代截短側(cè)耳素類抗生素，由Sandoz研究所在1984年以截短側(cè)耳素為原料合成得到。沃尼妙林抗菌譜較廣，對多種霉形體、細菌及螺旋體均有良好的抗菌活性。1999年，鹽酸沃尼妙林被歐盟批準作為獸用處方藥，用于預(yù)防與治療由豬痢疾短螺旋體（Brachyspirahyodysenteriae）感染引起的豬痢疾及由肺炎支原體（Mycoplasmapneumoniae）感染引起的豬地方性肺炎，它也是歐盟批準的第一個獸用預(yù)混料［13］。2004年1月，沃尼妙林獲歐盟批準用于預(yù)防由結(jié)腸菌毛樣短螺旋體（Brachyspirapilosicoli）感染引起的豬結(jié)腸螺旋體病及治療由胞內(nèi)勞森菌（Lawsonia intracellularis）感染引起的豬增生性腸炎。

3．3 Retapamulin Retapamulin是第一個人用截短側(cè)耳素類抗生素［13］，由英國葛蘭素史克（Glaxo Smith Kline）公司開發(fā)，2007年4月通過美國FDA審批，用于膿皰癥的局部治療及皮膚感染后的外傷性病變繼發(fā)感染。Jones等［14］的研究表明，Retapamulin對目前臨床常用抗生素如苯唑西林、紅霉素、莫匹羅星等在內(nèi)的多種耐藥菌均具有良好的抗菌活性，此外，他們還發(fā)現(xiàn)Retapamulin與傳統(tǒng)的抗菌藥相比，更不易引起金黃色葡萄球菌的耐藥性。Gentry等［15］在此后的研究中發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌必須連續(xù)發(fā)生三步基因突變才能對Retapamulin產(chǎn)生明顯的耐藥性。該研究結(jié)果進一步證實了Jones關(guān)于Retapamulin不易引起金葡菌耐藥的結(jié)論。

以上研究結(jié)果表明，截短側(cè)耳素類抗生素所獨有的抗菌機制，能使其區(qū)別于其他細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，也能使其對目前出現(xiàn)的耐藥菌產(chǎn)生良好的抑菌活性。因而，基于截短側(cè)耳素進行新型抗菌劑的設(shè)計與研發(fā)，可為日益嚴重的細菌耐藥性問題提供一種解決方案。

圖4 研發(fā)中的截短側(cè)耳素衍生物

4 展望

在細菌耐藥性日益嚴重的今天，尋找具有良好抑菌活性、獨特抗菌機制、不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性、具有新結(jié)構(gòu)的化合物顯得尤為重要。Retapamulin的成功上市重新引起了藥物研發(fā)人員對截短側(cè)耳素類抗生素的關(guān)注。該類化合物抗菌機制的深入研究對于該類化合物的開發(fā)起著重要的指導(dǎo)作用?；谠擃惢衔锏目咕鷻C制，以截短側(cè)耳素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成水溶性好、生物利用度高、抗菌活性優(yōu)異的目標化合物無疑是該類抗菌藥物研發(fā)的重點與難點。Nabriva therapeutics在截短側(cè)耳素類抗生素方面的研發(fā)工作進行的較為成功，該公司開發(fā)的BC－3205與BC－7013已進入一期臨床，此外該公司合成的化合物 BC－3004、BC－3080及BC－3291均具有較好的抗菌活性［6］。隨著對截短側(cè)耳素類化合物研究的不斷深入，更多活性強、生物利用度高的化合物會不斷出現(xiàn)。

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