陳文新 ，林美福 ，田嘉禾 ，楊小豐 ，于麗娟 ，王雪梅 ，辛 軍 ，馮慧如 ，陳 萍 ，趙周社 ，郭 莘 ，陳國寶

（1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350001；2.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853；3.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830001；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；5.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；6.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110004；7.北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京 100700；8.廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120；9.美國通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)集團(tuán)，北京 100176）

肺結(jié)節(jié)的定性診斷是臨床影像的難點與弱點，其中肺結(jié)核瘤是最為常見的一種良性結(jié)節(jié)，臨床上多由于病灶形態(tài)多樣、臨床表現(xiàn)不典型而被誤診。18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝顯像可以了解細(xì)胞活躍程度，對鑒別病灶的良惡性有重要的應(yīng)用價值，但由于18F-FDG是非特異性的葡萄糖代謝顯像劑，在包括結(jié)核在內(nèi)的感染性病變中可以呈現(xiàn)假陽性，而在低度惡性或生長方式特殊的結(jié)節(jié)中可以呈現(xiàn)假陰性。為彌補(bǔ)18F-FDG的不足，國內(nèi)外報道了許多新型顯像劑的應(yīng)用，其中反映組織細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖的18氟-3-脫氧-3-胸腺嘧啶核苷 （18F-3’-deoxy-3’-L-fluorothymidine，18F-FLT）頗受關(guān)注。 本文通過多中心、前瞻性研究，探討18F-FDG與18FFLT PET/CT在診斷與鑒別肺結(jié)核瘤中的應(yīng)用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2006年1月—2010年6月病例275例，入選對象均為影像學(xué)證實肺內(nèi)結(jié)節(jié)，但未能明確診斷，沒有經(jīng)過針對性治療的臨床病例。最終資料可靠者共163例，均經(jīng)病理證實。其中男108例，女57例，年齡17～92歲，中位年齡58.08歲，其中結(jié)核組29例，其它良性結(jié)節(jié)組46例（肺腺瘤32例，瘤樣病變14例），惡性結(jié)節(jié)組88例（肺腺癌40例，肺鱗癌20例，細(xì)支氣管肺泡癌10例，大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、類癌等其它惡性腫瘤18例）。

1.2 多中心臨床研究

參照國際上多中心臨床研究（MCCT）的經(jīng)驗和國家有關(guān)部門臨床研究規(guī)范（GCP），設(shè)計了本項平行、盲法的前瞻性臨床研究[1]。按標(biāo)準(zhǔn)研究方案（SOP）進(jìn)行實際顯像檢查和資料收集和記錄，采用了同類機(jī)型、隨機(jī)選擇、集中盲法閱片、統(tǒng)一測定 SUV等值，以保證結(jié)果的客觀性。

1.3 顯像方法

顯像劑18F-FDG和18F-FLT制備選用同類加速器 （PETrace或MiniTrace）和自動化學(xué)合成模塊（TracerLab FxFN,GE公司），放射化學(xué)純度均>95%。檢查前患者禁食6 h以上，并確保血糖控制在6.1 mmol/L以內(nèi)，靜脈注射18F-FDG，注射劑量按4.44～5.55 MBq/kg（0.12～0.15 mCi/kg）計算，靜臥60 min后行全身PET/CT掃描。顯像設(shè)備為美國GE公司生產(chǎn)的Discovery LS系列PET/CT掃描儀。1周內(nèi)行18F-FLT PET/CT檢查，患者無需空腹，其余程序同18F-FDG PET/CT相同。數(shù)據(jù)在GE AW 4.4工作站統(tǒng)一處理，獲得病灶最大值SUVFDG和SUVFLT。

1.4 圖像分析

采用集中、盲法閱片方式獲得所有病例的影像結(jié)果?；颊叩挠跋褓Y料經(jīng)重新統(tǒng)一處理，對患者姓名、臨床信息、檢查單位、檢查時間等設(shè)盲，并由獨立操作員在閱片現(xiàn)場對數(shù)據(jù)在同一工作站 （GE AW 4.4）進(jìn)行處理，采用同一方法獲得病灶最大值FDG SUV和FLT SUV，測定CT值。以病理為金標(biāo)準(zhǔn)，對結(jié)節(jié)特點與病灶的放射性分布進(jìn)行全面分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 11.0版統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，包括受試者工作特征曲線（ROC曲線）繪制分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共163例肺部結(jié)節(jié)患者入選，年齡17～92歲，中位年齡58.08歲，其中結(jié)核29例，其它良性結(jié)節(jié)46例（肺腺瘤32例，瘤樣病變14例），惡性結(jié)節(jié)88例（肺腺癌40例，肺鱗癌20例，細(xì)支氣管肺泡癌10例，大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、類癌等其它惡性腫瘤18例）。集中、盲法閱片得到定性診斷結(jié)果。

2.2 結(jié)核瘤、惡性結(jié)節(jié)、其他良性結(jié)節(jié)的葡萄糖代謝水平

肺結(jié)核組、惡性結(jié)節(jié)組的SUV值均不符合正態(tài)分布，因此行非參數(shù)方法檢驗。FDG顯像在肺結(jié)核組、惡性結(jié)節(jié)組、其他良性結(jié)節(jié)組的SUV值見表1，提示葡萄糖代謝水平以惡性結(jié)節(jié)、肺結(jié)核、其他良性結(jié)節(jié)之序依次減低，三組間SUV值的差別有顯著性差異；Mann-whitney法檢驗，惡性結(jié)節(jié)組vs結(jié)核瘤組：z=-3.340，P<0.001；結(jié)核瘤組vs其他良性結(jié)節(jié)組：z=3.745，P<0.01；其他良性結(jié)節(jié)組vs惡性結(jié)節(jié)組：z=-7.701，P<0.001。

表1 肺結(jié)節(jié)18F-FDG與18F-FLT顯像的SUV值

2.3 肺結(jié)節(jié)的細(xì)胞增殖水平分析

各組FLT顯像的SUV值見表1，顯示細(xì)胞增殖水平以惡性結(jié)節(jié)、結(jié)核瘤、其他良性結(jié)節(jié)之序依次減低。惡性結(jié)節(jié)組vs結(jié)核瘤組：z=-5.477，P=0.000 0；惡性結(jié)節(jié)組vs其他良性結(jié)節(jié)組：z=-7.663，P=0.000 0，SUV值均有非常顯著性差異；結(jié)核瘤組與其他良性結(jié)節(jié)組的SUV值差別亦有顯著性差異，z=-2.792，P<0.05。

2.4 結(jié)核瘤組與惡性結(jié)節(jié)組診斷參考界值分析

結(jié)核瘤組與惡性結(jié)節(jié)組的18F-FDG、18F-FLT顯像分別如圖1，2所示。

對結(jié)核瘤組與惡性結(jié)節(jié)組患者病灶的18F-FDG與18F-FLT顯像SUVmax值做ROC曲線，得到圖3，4。FDG顯像選取SUV≥5.9時惡性結(jié)節(jié)可能性大，而低于此值則結(jié)核瘤可能性大，靈敏度為73.86%，特異性為55.17%，準(zhǔn)確性為69.23%（圖3）。若取常用的SUV 2.5作為診斷參考值，則診斷的靈敏度為98%，而特異性僅為17.2%，不能有效地鑒別兩組病變。FLT顯像選取SUV≥2.4時惡性結(jié)節(jié)可能性大，而低于此值則結(jié)核可能性大，靈敏度為80.68%，特異性為75.86%，準(zhǔn)確性為79.49%（圖4）。

2.5 SUVFLT/SUVFDG比值分析

ROC曲線分析顯示，F(xiàn)LT/FDG比值對鑒別診斷結(jié)核與惡性結(jié)節(jié)的診斷效能高于單獨FDG、FLT顯像SUV值。當(dāng)FLT/FDG比值為0.344時，靈敏度90.90%，特異性62.07%，準(zhǔn)確率83.76%。該參考界值亦能較好地鑒別其他良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)，而在其他良性結(jié)節(jié)組與結(jié)核瘤組比值相近，不能有效鑒別。

2.6 診斷效能分析

18F-FDG顯像ROC曲線下面積（AUC）為0.707（圖3），表明診斷準(zhǔn)確性較低；18F-FLT顯像AUC為0.84（圖4），診斷準(zhǔn)確性高于前者。因此，在鑒別結(jié)核與惡性結(jié)節(jié)中，F(xiàn)DG診斷效能低于FLT顯像，兩者有顯著性差異（P=0.000 8）。而在鑒別其他良性結(jié)節(jié)與腫瘤、其他良性結(jié)節(jié)與結(jié)核中，兩種顯像的診斷效能無顯著性差異，P值分別為0.933與0.279，均>0.05。FLT與FDG顯像聯(lián)合應(yīng)用明顯提高了鑒別診斷結(jié)核與惡性結(jié)節(jié) （靈敏度89.77%，特異性55.17%，準(zhǔn)確性81.20%）、其他良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)（靈敏度87.50%，特異性80.43%，準(zhǔn)確性85.07%）的效能。在鑒別結(jié)核與惡性結(jié)節(jié)中，雙示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用的準(zhǔn)確性與分別應(yīng)用FLT、FDG的準(zhǔn)確性比較均有顯著性差異（χ2檢驗，P均<0.05）；在鑒別其他良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)中，雙示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用的準(zhǔn)確性與分別應(yīng)用FLT、FDG的準(zhǔn)確性相比，亦有顯著性差異（χ2檢驗，分別為 P<0.05、P<0.01）。

3 討論

結(jié)核是成年人最主要的傳染病殺手。世界衛(wèi)生組織最新的全球結(jié)核病控制報告表明，2010年全球新發(fā)結(jié)核病患者約880萬例，而其中耐多藥結(jié)核病的診斷和適當(dāng)治療仍面臨重大挑戰(zhàn)[2]。中國是世界上結(jié)核疫情嚴(yán)重的國家，結(jié)核病發(fā)病率位居世界第二，對結(jié)核的正確診斷意義重大。SPN的診斷始終是影像診斷的難點與熱點，其中也包括對結(jié)核結(jié)節(jié)的鑒別診斷，尤其當(dāng)結(jié)核病灶位于非好發(fā)部位，周圍無衛(wèi)星病灶，臨床癥狀不典型時，誤診率高。隨著多排螺旋CT在臨床上的廣泛應(yīng)用，對SPN形態(tài)學(xué)的研究已細(xì)致入微，PET/CT這一融合形態(tài)與功能代謝的顯像技術(shù)對SPN的定性診斷更是備受關(guān)注，18FFDG及延遲顯像在SPN的應(yīng)用也獲得認(rèn)可[3]，但大量臨床觀察同時表明，活動性炎癥可以呈現(xiàn)假陽性，而在低度惡性或生長方式特殊的結(jié)節(jié)中可以呈現(xiàn)假陰性。本研究正是基于上述觀察，對多中心研究的多種病理改變的SPN進(jìn)行18F-FDG PET/CT多種參數(shù)的影像分析，同時以新型的細(xì)胞增殖顯像劑18F-FLT行SPN顯像并分析。

本研究表明，肺惡性腫瘤、結(jié)核瘤、其它良性結(jié)節(jié)組的葡萄糖代謝水平與細(xì)胞增殖水平均依序降低，各組間的SUVFDG、SUVFLT均有顯著性差異，但以常用SUV參考界值不能有效地鑒別病灶的性質(zhì)。ROC曲線分析顯示，以18F-FDG顯像常用的SUVmax值為2.5作為鑒別結(jié)核瘤與惡性病變的臨界值時，診斷的靈敏度為98%，而特異性僅為17.2%，無法有效鑒別二者，與文獻(xiàn)報道相似[4]。提高臨界值至SUVmax為5.9時，靈敏度89.77%，特異性55.17%，雖為準(zhǔn)確性最高的SUV臨界值，但特異性仍較低，在PET圖像上兩種病變大多表現(xiàn)為明顯的放射性異常濃聚（圖1），表明結(jié)核瘤是SPN中難以與惡性腫瘤鑒別的最常見病因，以常規(guī)的18F-FDG顯像、視覺判斷及半定量分析假陽性率高，是引起誤診的主要病因。

新型顯像劑18F-FLT是胸腺嘧啶核苷的衍生物，能反映胸腺嘧啶核苷激酶1（TK1）的活性，而TK1的活性則反映了細(xì)胞增殖水平[5-6]。腫瘤組織的DNA合成劇增，而炎癥細(xì)胞及其他良性結(jié)節(jié)多為成熟細(xì)胞，DNA合成活性不高，因此較有效地鑒別了良惡性病變。我們前期的多中心研究結(jié)果也已表明18F-FLT在肺結(jié)節(jié)的良惡性病變的鑒別診斷中有較高的臨床應(yīng)用價值[7-9]。本研究表明惡性結(jié)節(jié)、結(jié)核、其他良性結(jié)節(jié)的增殖水平依序降低并有顯著性差異，文獻(xiàn)報道18F-FLT診斷惡性病變的靈敏度低于18F-FDG而特異性與準(zhǔn)確性高于后者[10]，但本次多中心研究提示18F-FLT顯像診斷的靈敏度與特異性均高于18F-FDG。假陽性結(jié)核病灶往往是增殖性病變或以增殖性病變?yōu)橹鞯慕Y(jié)核結(jié)節(jié)，含有大量的上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞[11]，不僅細(xì)胞糖代謝旺盛，18F-FDG顯像高攝取，同樣伴隨著DNA合成并攝取18F-FLT增高。而假陰性則可能與其與TK1的親和力低于正常胸腺嘧啶、腫瘤細(xì)胞的增殖數(shù)目、病灶的大小等多種因素相關(guān)[12]。盡管如此，本研究表明FLT的診斷效能仍高于FDG顯像，因此，對于高葡萄糖代謝而無法鑒別結(jié)核瘤與惡性結(jié)節(jié)的病灶，輔以18F-FLT顯像意義較大。盡管FLT與FDG均非腫瘤特異性顯像，單獨運(yùn)用的診斷效率均不夠高，但在目前沒有更特異腫瘤顯像劑的條件下，通過多種生物學(xué)特點監(jiān)測腫瘤，是比較現(xiàn)實可行的[1]。

雙示蹤劑顯像分別反映了病變不同的生物學(xué)特性。FLT/FDG比值對鑒別診斷結(jié)核與惡性結(jié)節(jié)的診斷效能高于單獨FDG、FLT顯像SUV值，這可能提示不同性質(zhì)病灶的能量代謝與DNA合成之間的關(guān)系不同，有待于更深入的研究。此外，比值分析排除了患者攝取示蹤劑以及藥物代謝等個體差異，可能也與提高診斷效能有關(guān)。田嘉禾等的多中心研究報道，以FLT/FDG SUV比值0.4～0.9為閾值，可以最大程度區(qū)分腫瘤、結(jié)核和其他良性結(jié)節(jié)[1]，本研究提示SUV為0.344時能最大程度區(qū)分肺部惡性結(jié)節(jié)與結(jié)核瘤。

以SUV為基礎(chǔ)的定量分析結(jié)果與病例選擇關(guān)系大，多中心研究的病源積累與共享提高了統(tǒng)計結(jié)果的可靠性，然而對SUV診斷界值仍需進(jìn)一步擴(kuò)充病例加以分析驗證。病變體積對SUV是有一定程度的影響，但由于本研究中部分PET/CT不具備對部分容積效應(yīng)進(jìn)行校正的工具，所以未對本研究病例的病灶大小進(jìn)行校正，可能影響定量分析。此外，對各種病理類型的肺良惡性結(jié)節(jié)的診斷效能亦有待于進(jìn)一步擴(kuò)大各種病例樣本以分析。總之，F(xiàn)LT顯像診斷效能高于FDG，兩者聯(lián)合應(yīng)用明顯提高鑒別診斷的準(zhǔn)確性。SUVFLT/SUVFDG比值在肺結(jié)節(jié)鑒別診斷中有重要價值。

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