林 麗，劉建惠，黃 斌，李勇誠

(杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蕭山第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 311200)

·基礎(chǔ)與臨床研究·

內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合免疫組化確診惡性胸膜間皮瘤20例臨床分析

林 麗，劉建惠，黃 斌，李勇誠

(杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蕭山第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 311200)

目的：總結(jié)內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合一組免疫組化指標(biāo)(包括CEA、CK、Calretinin、HBME-1)確診惡性胸膜間皮瘤20例的臨床特點(diǎn)。方法回顧分析我院2004年2月至2010年5月收治的20例胸腔積液患者，胸水引流后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查后，通過內(nèi)科胸腔鏡，觀察胸膜表面特點(diǎn)，獲得病理標(biāo)本，通過常規(guī)病理檢查結(jié)合免疫組化Envision二步法檢測CEA、CK、Calretinin、HBME-1、等指標(biāo)的表達(dá)。結(jié)果胸腔鏡以彌漫結(jié)節(jié)、顏色為灰白、質(zhì)地較硬為主要表現(xiàn)。胸水及血檢查腫瘤標(biāo)記物CEA升高有8例(40%)。免疫組化Calretinin表達(dá)陽性率為90%，HBME-1陽性率為85%，CK 陽性率75%，CEA表達(dá)陽性為20%。結(jié)論胸水的腫瘤標(biāo)記物檢查及常規(guī)的影像檢查，對于惡性胸膜間皮瘤診斷無特異性，胸腔鏡結(jié)合相關(guān)免疫標(biāo)記物檢查對確診惡性胸膜間皮瘤安全、準(zhǔn)確性高。

內(nèi)科胸腔鏡；免疫組化；惡性胸膜間皮瘤

Abstract：[Objective] To summarize the clinical features of malignant pleural mesothelioma diagnosed by medical thoracoscopy combined immunohistochemical indicators (including CEA, CK, Calretinin, HBME-1) in 20 cases. [Method] 20 patients with pleural effusion in our hospital from Feb 2004 to May 2010 were analyzed retrospectively. We observed the features of the pleural surface and obtained the pathological specimens through thoracoscopy. The expression of the immunohistochemical indicators (CEA, CK, Calretinin, HBME-1) were detected by routine pathological examination and immunohistochemical Envision two-step Detection. [Result] The malignant pleural mesothelioma under the thoracoscopy was characterized by diffuse nodules which displays in grey color and hard texture.CEA in pleural fluid and blood increased in 8 patients (40%). The positive expression rate of Calretinin, HBME-1, CK and CEA was 90%, 85%, 75% and 20%, respectivelly. [Conclusion] Pleural tumor marker examination and conventional imaging have no specificity in diagnosis of malignant pleural mesothelioma. The pathological examination by the combination of thoracoscopy and immunohistochemical indicators is safer and more accurate for the diagonosis of malignant pleural mesothelioma.

Keywords: medical thoracoscopy; immunohistochemistry; malignant pleural mesothelioma

惡性胸膜間皮瘤是一種原發(fā)的、少見的、進(jìn)展性的惡性胸膜腫瘤，來源于胸膜的間皮細(xì)胞及胸膜下間質(zhì)組織[1-2]，由于該病罕見，無典型的表現(xiàn)，誤診率高達(dá)40%～50%，經(jīng)常被誤診為肺癌[1]。國外報(bào)道該疾病的發(fā)生與石棉的接觸有明顯關(guān)系[3]，我院從2004年2月至2010年5月收治的20例胸腔積液患者，常規(guī)胸腔內(nèi)置管引流胸水，進(jìn)行胸水及血的生化檢查及各項(xiàng)影像學(xué)檢查后仍不能明確診斷，經(jīng)內(nèi)科胸腔鏡活檢取得病理標(biāo)本，經(jīng)常規(guī)病理及免疫組化結(jié)合而明確診斷，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

20例惡性胸膜間皮瘤均為我院住院患者，以胸痛、咳嗽、氣急而就診，經(jīng)胸片或B超證實(shí)為胸腔積液，其中男性13例，女性7例，年齡20～80歲，平均58歲。同時(shí)選取同時(shí)期其他原因引起的惡性胸腔積液27例作為對照組，其中肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移20例、乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移4例、淋巴瘤2例，胃癌胸膜轉(zhuǎn)移1例，其中男性15例，女性12例，年齡27～75歲，平均年齡60歲。

1.2 方法

復(fù)習(xí)病史資料，對20例胸腔積液患者的病史特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、胸水引流后的實(shí)驗(yàn)室檢查、德國WOLF硬質(zhì)胸腔鏡檢查及鏡下的表現(xiàn)及病理診斷、免疫組化Envision二步法檢測，進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

20例患者均因胸腔積液而住呼吸科，病史為1月～1年，病史在3個(gè)月內(nèi)者15例(75%)，3個(gè)月以上者5例(25%)，20例患者中有石棉接觸史2例，其余18例均無石棉接觸病史，其中臨床表現(xiàn)咳嗽18例，氣急16例，胸痛10例，痰血1例，胸片提示少量胸腔積液2例，中等量胸腔積液8例，大量胸腔積液10例，其中右側(cè)13例，左側(cè)6例，雙側(cè)胸腔積液1例。所有患者經(jīng)胸水引流后行肺CT檢查，表現(xiàn)為：胸膜增厚12例，其中4例可見胸膜有多發(fā)結(jié)節(jié)，呈“波浪樣”樣改變，4例在肺內(nèi)可見小片狀滲出影，胸水引流后胸水標(biāo)本行腫瘤標(biāo)記物檢查，胸水常規(guī)及生化檢查提示為滲出液，胸水腺苷脫氨酶(ADA)在20～40之間，其中胸水CEA升高>5mg/L為8例(40%)。

2.2 胸腔鏡下的表現(xiàn)

20例患者均累及壁層胸膜，病變的形態(tài)分為：(1)粟粒樣至葡萄樣大小不等的彌漫結(jié)節(jié)，部分融合呈扁平狀，表面光滑但凹凸不平，顏色為灰白色、白色、淡黃色或乳白色，質(zhì)地較硬，共10例占50%，見圖1；(2)胸膜肥厚、充血、腫脹顏色灰白，質(zhì)地較硬。共5例占25%，見圖2；(3)病變局限，片狀隆起，局部融合成片，顏色為淡黃色或乳白色，質(zhì)地中等。共5例占25%，見圖3。而轉(zhuǎn)移性腫瘤多為灰白色菜花樣結(jié)節(jié)或斑塊，組織松脆，易活檢，多位于肋脊溝或肋膈竇。

圖1 圖2 圖3

2.3 免疫組化對比

間皮瘤相關(guān)抗體CK、Calretinin的表達(dá)與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，上皮細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)HBME-1、CEA的表達(dá)2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1，圖4-7。

表1 惡性胸膜間皮瘤與對照組4種免疫表型的對比

3 討論

惡性胸膜間皮瘤是一種少見的惡性胸膜疾病，目前在世界范圍內(nèi)發(fā)病率正逐漸增加，美國每年約有3000例患者被確診惡性胸膜間皮瘤[4-5]，國外報(bào)道大約70～80%的患者有接觸石棉病史，并且暴露時(shí)間越長越易引起該病[6]，本組的20例患者只有2例有石棉接觸史，20例患者中大部分是本地農(nóng)民，本地的小學(xué)教師1例，其中年齡最小的20歲，是本地的大學(xué)生，均無特殊的接觸史，本組的18例患者的發(fā)病與石棉的接觸無關(guān)。

對惡性胸膜間皮瘤的診斷及鑒別診斷一直是這一領(lǐng)域的難點(diǎn)，在沒有引入內(nèi)科胸腔鏡之前，對惡性胸膜間皮瘤的診斷主要靠病史及臨床表現(xiàn)，病理診斷靠胸膜活檢及胸水的脫落細(xì)胞，但胸膜活檢由于具有盲目性、取材少，陽性率低[7]，對于局限性惡性胸膜間皮瘤且影像學(xué)檢查陰性的患者診斷更是困難，這就導(dǎo)致我們認(rèn)為惡性胸膜間皮瘤是少見病，誤診率很高。在引入內(nèi)科胸腔鏡后，對于原因不明的胸腔積液，我們均進(jìn)行了內(nèi)科胸腔鏡的檢查，并結(jié)合相關(guān)指標(biāo)的免疫組化進(jìn)行診斷及鑒別診斷。惡性胸膜間皮瘤在胸腔鏡下最主要的表現(xiàn)為：胸膜上大小不等的球形結(jié)節(jié)或腫塊，部分聚合在一起呈扁平狀、散在分布；表面光滑發(fā)亮無蒂，呈黃白色或暗紅色；質(zhì)地中韌，活檢時(shí)似吸牛筋樣，出血少，大多分布在壁層和橫膈，也可見于臟層或縱膈胸膜上，我們的觀察與國外基本一致[8]。而轉(zhuǎn)移性的胸膜腫瘤表現(xiàn)為：多為血性胸液，臟層或壁層胸膜上，有孤立性或彌漫性、大小不等、灰白色菜花樣結(jié)節(jié)或斑塊，組織松脆，易活檢，多位于肋脊溝或肋膈竇。因此在胸腔鏡下惡性胸膜間皮瘤和轉(zhuǎn)移性的腫瘤的表現(xiàn)有明顯的不同，比較容易鑒別。轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的是轉(zhuǎn)移性肺癌，故惡性胸膜間皮瘤與肺腺癌的鑒別是病理診斷的難點(diǎn)，King等[9]分析了88篇文獻(xiàn)中用于惡性胸膜間皮瘤和肺腺癌鑒別診斷的15個(gè)免疫指標(biāo)后得出結(jié)論，沒有任何單獨(dú)一種抗體能夠可靠地鑒別這2種腫瘤，推薦使用一組兼具敏感性和特異性的抗體使用于二者的鑒別診斷。在肺腺癌中敏感性最高的抗體是MOC-31和BG8(各為93%)，特異性最高的抗體是CEA(97%)和TTF-1(100%)；在惡性間皮瘤中敏感性最高的抗體是CK5/6(83%)和HBME-1(85%)，特異性最高的抗體是CK5/6(85%)和WT-1(96%)。本組惡性胸膜間皮瘤免疫組化選擇的抗體Calretinin表達(dá)陽性率為90%，CK的陽性表達(dá)率在75%，HBME-1為85%，上述指標(biāo)與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)報(bào)道[10],Calretinin在惡性上皮樣間皮瘤中的敏感性為92%～100%，與肺腺癌鑒別診斷中的特異性為91.3%～98%，HODA M.等[11]研究發(fā)現(xiàn)CK的陽性率達(dá)80%～100%，對鑒別轉(zhuǎn)移性腺癌具有較高的特異性，與我們的研究較為一致。CEA表達(dá)陽性率為20%明顯低于對照組88.9%，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮對照組大部分為肺腺癌轉(zhuǎn)移所致。因此我們認(rèn)為上述4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以鑒別惡性胸膜間皮瘤與其他原因所致惡性胸腔積液，尤其是肺腺癌轉(zhuǎn)移。CEA 部分表達(dá)的患者胸水中癌胚抗原也升高或明顯升高，最高超過1500u/L以上，所以臨床上的各項(xiàng)胸水生化檢查有提示作用，若胸水中癌胚抗原明顯升高，但影像學(xué)檢查無腺癌的依據(jù)時(shí)，需注意惡性胸膜間皮瘤的可能。我們在行胸腔鏡檢查的這些病例中無一例嚴(yán)重的出血、感染等并發(fā)癥，因此是安全的。

本組的20例患者有8例進(jìn)行了化療，一線方案使用EP方案(順鉑加吉西他濱)，化療2個(gè)周期后胸水部分緩解，4個(gè)周期化療結(jié)束后病情進(jìn)展，使用培美曲塞仍然有效。未行化療的患者，經(jīng)中藥治療、胸水引流及對癥治療。目前隨訪的16例患者，生存時(shí)間最長30個(gè)月。

總之，惡性胸膜間皮瘤在胸腔鏡下的表現(xiàn)及結(jié)合Calretinin、HBME-1、CK、CEA的陽性表達(dá)的差異，我們認(rèn)為確診惡性胸膜間皮瘤并不困難，可以減少誤診率。而且，惡性胸膜間皮瘤并不少見，對影像學(xué)檢查有胸膜結(jié)節(jié)或高度胸膜腫瘤的患者宜及早行胸腔鏡及免疫組化檢查。

[1]王小震，李寧，王綠化，等.惡性胸膜間皮瘤的臨床研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展雜志，2006,4(1)：20-26,46.

[2] 趙志龍，李建新，王林，等.惡性胸膜間皮瘤的診療進(jìn)展[J].中國肺癌雜志，2009,12(1):73-77.

[3] Roggli VL，Sharma A，Butnor KJ，et al，Malignant mestothelioma and occupational exposure to asbestos：aclinicopathological correlation of 1445 cases，Ultrastruct Pathol，2002，26：55-65.

[4] TSIOURIS A，WALESBY RK. Malignant pleural mesothelioma：current concepts in treatment[J]. Nat Clin Pract Oncol，2007,4(6):344-352.

[5] HUGHES RS. Malignant pleural mesothelioma[J]. Am J Med Sci，2005，329(1)：29-44.

[6] Chabinian AP，Pajak TF，Holland JF，et al. Diffuse malignant mesothelioma. Prospective evaluation of 69 patients. Ann Intern Med，1982，96：746-755.

[7] C. Boutin , M. Schlesser , C. Frenay, et al. Malignant pleural mesothelioma[J] Eur Respir J 1998, 12: 972-981.

[8] SteffenKolschmann, ArndtBallin,MD, andAdrianGillissen, et al. Clinical Efficacy and Safety of Thoracoscopic Talc Pleurodesisin Malignant Pleural Effusions [J] Chest 2005, 128;1431-1435.

[9] King JE，Thatcher N，Pickering CA，et al. Sensitivity and specificity of immunohistochemical markers used in the diagnosis of epithelioid mesothelioma：a detailed systematic analysis using published data[J]. Histopathology，2006，48(3)：223-232.

[10] Ordonez NG The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma: a comparative study of epithelioid mesothelioma and lung adenocarcinoma [J] Am J surg pathol,2003,27(8):1031-1051.

[11] HODA M, ISMAIL M D, MOHAMED, et al. Pleural Mesothelioma: Diagnostic Problems and Evaluation of Prognostic Factors [J] Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst. , 2006 ,18(4): 303-310.

Clinical analysis of 20 cases of malignant pleural mesothelioma diagnosed by medical thoracoscopy combined with immunohistochemistry

LIN Li , LIU Jianhui, HUANG Bin, LI Yongcheng

(The Affliated Hospital of Hangzhou Normal University , First People’s Hospital of Xiaoshan, Zhejiang 311200, China)

R734.3

B

1672-0024(2012)02-0046-04

林 麗(1970-)，女，浙江蕭山人，本科，副主任醫(yī)師。研究方向：肺癌的臨床研究