基于六西格瑪管理的藥品生產內控標準制定方法研究

北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來俊 梁建貞 董磊

根據(jù)休哈特控制圖原理和六西格瑪管理理論[1]，在藥品生產過程中，在嚴格控制生產過程的前提下，影響藥品質量屬性的工藝參數(shù)在控制范圍之內有微小波動屬于正?，F(xiàn)象。為防止波動過大導致過程失控而出現(xiàn)非預期的偏差，藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）（以下簡稱新版GMP）管理提出質量風險管理，提出警戒限度與糾偏限度的管理理念，企業(yè)內控標準中的這些限度值如何設定才能達到理想效果？

筆者通過調查研究轄區(qū)14家藥品生產企業(yè)的質量管理水平，發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)制定的內控標準不合理，沒有根據(jù)產品質量年度回顧分析結果，確認工藝穩(wěn)定可靠性，沒有確認原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性。本文基于六西格瑪管理相關理論，討論如何結合實際生產的歷史數(shù)據(jù)制定科學合理的企業(yè)內控標準。

1 內控標準的理解

1.1 企業(yè)內控標準

藥品生產企業(yè)內控標準是生產企業(yè)制定的工藝參數(shù)控制標準和嚴于國家藥品標準的產品質量檢驗標準。內控標準包括原輔料、包材、中間體、半成品和成品的質量內控標準，工藝參數(shù)的上、下控制限度。在新版GMP中提出的警戒限度與糾偏限度，也應該是企業(yè)內控標準的一部分。

1.2 新版GMP的要求

新版GMP規(guī)定，如果系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出了“可接受標準”（法定標準或企業(yè)制定的內控標準），就需要啟動偏差處理程序。按照GMP產品質量回顧分析的要求，藥品生產企業(yè)必須對過去的批生產記錄、批檢驗記錄進行回顧性分析。以此修改完善工藝規(guī)程和標準操作規(guī)程。

1.3 企業(yè)內控標準設定的目的及意義

在法定標準的基礎上制定更加嚴格的企業(yè)內控標準，是加強藥品生產過程的質量控制，確保藥品安全、有效的重要舉措。制定科學合理的內控標準，才能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

2 基本概念和原理

2.1 基本概念

警戒限度是系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出“正常范圍”，但是未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準[2]。

糾偏限度是系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出“可接受標準”，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準[2]。

規(guī)格限度是六西格瑪管理理論提及的概念，它是過程能力分析時必須使用的參數(shù)。規(guī)格限度由國家法定標準、客戶的合同要求以及企業(yè)制定的內控標準確定?？刂葡薅仁切莨乜刂茍D原理中提到的概念，用以區(qū)分偶然波動與異常波動，并用以考察過程是否穩(wěn)定受控。常用±3σ來求得上、下控制限，σ為標準差。

嚴格受控的過程通常是在上下控制限度內波動，上、下控制限確定的范圍應該就是警戒限度概念中提及的“正常范圍”。規(guī)格限度與糾偏限度形式上雖是兩個不同的概念，但本質上屬于同一個概念。

以葡萄糖注射液的含量為例，《中國藥典》（2010版）二部規(guī)定，葡萄糖注射液含葡萄糖應為標示量的95.0%～105.0%。法定標準規(guī)定的規(guī)格限度就是95.0%～105.0%，容差T=10%；目標值M與有效成分標示量相關，M=100.0%。見下圖所示：

在新版GMP中，對制藥用水微生物總數(shù)，潔凈車間內塵埃粒子數(shù)及微生物總數(shù)，提出了制定警戒限度與糾偏限度的要求。對于其他需要嚴格控制的關鍵生產工序，可參照執(zhí)行。

2.2 從嚴制定企業(yè)內控標準，過程能力應滿足的前提條件

基于休哈特控制圖原理和六西格瑪管理理論，生產過程控制能力務必要達到四西格瑪質量水平。按法定標準規(guī)定的規(guī)格限度計算過程能力指數(shù)，CPK值務必大于或等于1.33。否則，過程控制能力不足，就要改進過程控制。對于某些關鍵工序的工藝參數(shù)，如果沒有法定標準要求，其過程能力也要充分滿足研發(fā)設計的要求，CPK值也要務必大于或等于1.33。

注釋：控制點1處設置警戒限度；在控制點2處設置糾偏限度

按法定標準判定過程能力充裕前提下，才能從嚴制定企業(yè)內控標準?；诹鞲瘳敼芾砝碚摚陬櫦凹m偏概率的基礎上，設置警戒限度和糾偏限度。

2.3 利用控制圖原理判斷過程的穩(wěn)定性

根據(jù)控制圖判異的“八原則”判斷過程的穩(wěn)定性[3]。若違背控制圖的任何一條原則，則過程不穩(wěn)定，企業(yè)應采取糾正措施，調查原因，消除影響質量波動的因素，確保過程能力指數(shù)CPK值能達到要求。

2.4 在過程穩(wěn)定的基礎上，根據(jù)CPK的大小設定企業(yè)內控標準

其中，USL為規(guī)格上限；LSL為規(guī)格下限；T為容差，即規(guī)格上限（USL）減去規(guī)格下限(LSL)的差值；ε為實際分布中心μ值與目標值M的偏移量，即ε=∣M-μ∣；σ為過程分布的標準差；CPU為上單側過程能力指數(shù)；CPL為下單側過程能力指數(shù)。

有雙側規(guī)格限度的過程，才有中心目標值M。對于成品質量指標，目標值M由國家藥品標準規(guī)定；對于生產工藝參數(shù)的控制標準，如果國家藥品標準中沒有明確規(guī)定的，企業(yè)應在研發(fā)設計階段設定上、下控制限度和中心目標值M。

以法定標準或企業(yè)研發(fā)設計的工藝參數(shù)控制標準，作為規(guī)格限度，計算過程能力指數(shù)。按過程能力指數(shù)的大小分類，有下述三種情形。

2.4.1 當CPK＞2時，過程控制能力過度充裕

說明法定標準或研發(fā)設計的工藝參數(shù)控制標準過于寬松，要從嚴制定企業(yè)內控標準。具體計算方法與過程能力充裕時的情形相同。

2.4.2 當1.33≦CPK≦2時，過程能力充裕

按過程能力指數(shù)計算公式，可推出T=6σ×CPK+2ε，根據(jù)六西格瑪設計原理，令過程能力指數(shù)CPK=1，求得T=6σ+2ε。T值確定之后，建立如下一元二次方程：

附表1 警戒限度及各級內控標準設定的范圍和糾偏概率表

附表2 XX化學藥膠囊劑24批的成品主成分相對百分含量

附表3 XX化學藥膠囊劑警戒限度與糾偏限度計算結果

可求出USL=M+3σ+ε和LSL=M-3σ-ε。求得的USL作為警戒上限；求得的LSL作為警戒下限。

采用同樣的方法計算糾偏限度，分別令過程能力指數(shù)CPK=1.33；CPK=1.66；CPK=2，分別求得USL和LSL。CPK=1.33，對應一級糾偏限度；CPK=1.66，對應二級糾偏限度；CPK=2，對應三級糾偏限度。

企業(yè)可根據(jù)實際生產情況，選擇合理的限度作為糾偏限度。按上述辦法，不同的糾偏限度，糾偏概率也不一樣，其關系見附表1。

2.4.3 當CPK＜1.33時，過程能力不足過程能力指數(shù)計算公式

從過程能力指數(shù)計算公式可以看出，影響過程能力指數(shù)CPK大小有三個因素：容差T值、過程漂移量ε值、過程控制標準差σ值。

如果CPK＜1.33，但CP≥1.33，此時優(yōu)先考慮減小ε值。讓實際過程分布中心μ值盡可能接近規(guī)格中心M值。如西藥有效成分的相對百分含量的平均值μ小于目標值100.0%，可采用追加投料的方法，提高平均含量μ值。

如果CPK＜1.33，同時CP＜1.33，此時優(yōu)先考慮減小σ值。減小σ的措施，應分析人、機、法、料、環(huán)、測六要素對過程的影響，加強過程控制。

特別注意，一定要謹慎選擇擴大T值的辦法。采取上述兩項措施后，過程能力仍然不足，說明容差T值過小。容差T值如果是企業(yè)制定的內控規(guī)格限度，相對法定標準還有放寬的余地，可增加T值，但不得比法定標準更寬松。如果T值就是法律法規(guī)設定的規(guī)格限度，企業(yè)就不可放大T值，應該考慮和分析過程設計是否存在重大缺陷。

3 案例分析

3.1 有雙側控制限的實例

以某企業(yè)的XX膠囊劑成品的含量為例，按《中國藥典》（2010年版）二部規(guī)定，本品含X X 應為標示量的90.0%～110.0%。企業(yè)制定的內控標準為93.0%～107.0%。

第一步：收集該產品連續(xù)的24批成品的含量，見附表2。

第二步：判斷過程能力是否滿足6σ管理要求，用Minitab軟件做出該組數(shù)據(jù)的六合圖，見上圖。

從右上方的能力直方圖和右中方的正態(tài)概率圖可看出該過程是呈正態(tài)分布的，P值為0.888（P＞0.05）；從左上方的單值控制圖、左中方的移動極差控制圖和最后25個觀測值的散點圖可看出無異常點出現(xiàn)，該過程是穩(wěn)定的；從右下方的能力圖可看出，該過程的過程能力指數(shù)CP值為4.43，CPK值為3.96，CP值與CPK值都大于2。以法定標準90.0%～110.0%作為規(guī)格限度，判定過程能力非常充裕，遠遠地超出了六西格瑪管理的目標。

第三步：在過程穩(wěn)定的前提下，計算警戒限度與糾偏限度。

分析六合圖，可得到μ和σ二個重要參數(shù)的估計值。其中，用估計μ的大小，由單值控制圖得=98.929%，即μ≈98.929%。用組內標準差估計σ的大小，σ≈0.7516%。有效成分含量目標值M=100.0%，實際過程漂移量=∣Mμ∣=∣100.0%-98.929%∣=1.071%。計算結果見附表3。

第四步：判斷現(xiàn)行企業(yè)內控標準的適用性。

根據(jù)計算結果，當采用三級糾偏限度94.4%～105.6%作為企業(yè)內控標準時，糾偏的可能性有0.00034%。如按此標準判斷，生產一百萬批次的產品，約有3.4批產品需要采取糾偏措施。企業(yè)現(xiàn)行的內控標準93.0%～107.0%，與三級糾偏限度相比，過于寬松，可將內控標準修訂為94.4%～105.6%。

XX化學藥膠囊劑24批的成品主成分含量的六合圖

3.2 只有單側規(guī)格限度的情形

對只有單側控制限的情形，因為沒有目標值，就沒有過程漂移。內控標準的計算過程要比有雙側控制限的計算過程簡單，只是在最后的計算公式上稍有區(qū)別。

3.2.1 只有上側規(guī)格限度的情況

3.2.2 只有下側規(guī)格限度的情況

4 展望

4.1 本方法的適用性

藥品生產企業(yè)按照新版GMP的要求，開展年度質量回顧分析工作，必須基于統(tǒng)計學原理，才能對企業(yè)制定的內控標準的適用性做出科學合理的評價。要進行統(tǒng)計學分析，就必須有大量的歷史數(shù)據(jù)。因此，此方法僅適用于已經上市且生產批次較多（建議30批以上）的產品。對于新上市或年生產批次很少的產品，企業(yè)可積累數(shù)據(jù)，按GMP的要求，適時開展年度質量回顧工作或趨勢分析，加強質量監(jiān)控。

4.2 關于警戒限度與糾偏限度

在新版GMP中，對制藥用水的微生物限度，藥品生產潔凈環(huán)境的塵埃粒子數(shù)和微生物個數(shù)，提出了制定警戒限度與糾偏限度的要求。塵埃粒子數(shù)、微生物總數(shù)屬于計數(shù)型數(shù)據(jù)。因此，不能用正態(tài)分布規(guī)律去估計總體分布的均值和標準差。這兩項計數(shù)型質量指標服從于泊松（Poisson）分布，應使用泊松分布規(guī)律去估計總體分布的均值和標準差。

4.3 關于中藥制劑

新版GMP要求中藥制劑企業(yè)，制定中藥提取物的收率限度范圍。中藥材作為中藥制劑生產原料，其提取物的收率波動范圍也很大。但無論有多大，理論上也應服從正態(tài)分布。但實際有待結合具體案例進行分析研究。

4.4 其他方面當前，醫(yī)療器械生產企業(yè)正在實施GMP，保健食品生產企業(yè)GMP正在制定過程中。