海 燕，唐修文 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與遺傳學(xué)系，浙江杭州310058)

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性已成為腫瘤化療的主要障礙，探索耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，是提高腫瘤化療效果的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)的表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞中都發(fā)生了改變，其在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)以及預(yù)后中具有重要作用，同時(shí)其又與一些化療藥物的耐藥性密切相關(guān)。本綜述著重介紹MKP-1在腫瘤耐藥性方面的作用。

1 MKP-1的表達(dá)和調(diào)控

MKP-1是絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogen-activated protein kinase phosphatase，MKP)家族的主要成員。MKPs是雙特異性磷酸酶(dual specificity phosphatases，DUSPs)，其可以特異識(shí)別絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)家族成員的TXY氨基酸基序，使磷酸化的蘇氨酸和酪氨酸去磷酸化，進(jìn)而使 MAPK信號(hào)通路失活，是MAPKs內(nèi)源性的負(fù)調(diào)節(jié)子。MKP-1可以使MAPK家族的3個(gè)成員c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N terminal kinases，JNK)、p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPKs)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedprotein kinases，ERK)都失去活性，但是，它對(duì) JNK和p38的親和力較ERK更高。研究表明，激活MAPKs因子(如環(huán)境壓力和生長(zhǎng)因子)可以激活 MKP-1，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào) MKP-1的表達(dá)。MKP-1基因含有與 p53結(jié)合的區(qū)域，p53在氧化應(yīng)激反應(yīng)中可誘導(dǎo) MKP-1的表達(dá);研究還發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激等刺激下，p38也可誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)。

2 MKP-1與腫瘤耐藥性的關(guān)系

JNK、p38和ERK對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡都具有重要作用，所以MKP-1既參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，又參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。越來(lái)越多的證據(jù)表明，MKP-1的表達(dá)與多種腫瘤細(xì)胞的耐藥性密切相關(guān)，包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤、肝門膽管癌、膠質(zhì)瘤和急性淋巴系統(tǒng)白血病等，過(guò)量表達(dá) MKP-1 會(huì)增加腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性;MKP-1活性的降低可以增加腫瘤的化療敏感性，與正常小鼠成纖維細(xì)胞(MKP-1MEF)相比，MKP-1缺失的小鼠成纖維細(xì)胞(MKP-1MEF)對(duì)順鉑、依托泊苷、茴香霉素和HO誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更為敏感。Marc 等建立了穩(wěn)定過(guò)表達(dá) MKP-1的人類前B細(xì)胞急性淋巴系統(tǒng)白血病細(xì)胞697，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)MKP-1可引起DNA復(fù)制抑制劑羥基脲(HU)的耐藥性;通過(guò)MKP-1 siRNA降低MKP-1的表達(dá)，細(xì)胞對(duì)曲安奈德(TA)的敏感性顯著增加。Ro-31-8220和雷公藤甲素都可以降低MKP-1的表達(dá)，Ro-31-8220和雷公藤甲素與順鉑聯(lián)用可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。MKP-1 低表達(dá)時(shí)，NF-κB 或 PI3K 的抑制劑可以有效地增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，這表明聯(lián)合抑制MKP-1以及NF-κB或PI3K可以作為改善順鉑治療效果的潛在策略。

MKP-1引起的腫瘤耐藥性主要包括以下兩方面:①某些腫瘤細(xì)胞本身MKP-1就過(guò)量表達(dá)(例如肺癌、卵巢癌、乳腺癌和骨肉瘤等)，在 MKP-1 的 去 磷 酸 化 作 用 下MAPK信號(hào)通路的活性降低，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力減弱，因此腫瘤細(xì)胞自身對(duì)抗腫瘤藥物的耐受性增強(qiáng)。通過(guò)MKP-1 siRNA或相關(guān)抑制劑降低MKP-1的表達(dá)，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性。②抗腫瘤藥物在一些腫瘤中可以誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)，抑制MAPK信號(hào)通路以及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起對(duì)該抗腫瘤藥物的耐藥性，例如順鉑可以誘導(dǎo)肺癌和卵巢癌中 MKP-1 的表達(dá)，HO和蛋白酶體抑制劑可以誘導(dǎo)乳腺癌中MKP-1的表達(dá)，PI3K 抑制劑可以誘導(dǎo)肝門膽管癌中MKP-1的表達(dá)等。而臨床上大多抗腫瘤藥物都是通過(guò)JNK和p38信號(hào)通路介導(dǎo)的凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)其作用的，這進(jìn)一步證實(shí)了MKP-1的表達(dá)對(duì)于腫瘤細(xì)胞化療耐藥性的產(chǎn)生具有重要作用。

目前針對(duì)MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性機(jī)制方面的研究比較少，而且主要集中在MKP-1與MAPK信號(hào)通路方面，其大致可以歸納為兩個(gè)方面:①研究哪些途徑可以受MKP-1調(diào)控，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤耐藥性，可以稱之為MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的介導(dǎo)子;②研究哪些途徑可以直接調(diào)控 MKP-1，誘導(dǎo)腫瘤耐藥性，可以稱之為MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的調(diào)節(jié)子。

2.1 介導(dǎo)MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的幾種途徑

MKP-1對(duì)于MAPK信號(hào)通路具有負(fù)調(diào)控作用，而MAPK信號(hào)通路在調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡中極為重要，MAPK信號(hào)通路的3個(gè)家族成員JNK、p38和ERK很有可能是MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的介導(dǎo)子。

2.1.1 MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的誘導(dǎo)可以通過(guò)活化的JNK介導(dǎo) 研究發(fā)現(xiàn)，MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的影響與JNK的活性相關(guān)。而JNK作為MAPK家族成員，可以參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖，其介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要是通過(guò)磷酸化Bcl-2和Bcl-xl，促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C，進(jìn)而激活 Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。順鉑的抗腫瘤作用主要是通過(guò)激活JNK引起的細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的，但在肺癌細(xì)胞中，順鉑可以誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)，通過(guò)對(duì)JNK的去磷酸化作用，使得JNK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡大大減少，進(jìn)而對(duì)順鉑的耐受性增強(qiáng)。經(jīng)順鉑處理后，與MKP-1MEF細(xì)胞相比，MKP-1MEF細(xì)胞中JNK和JNK下游底物c-Jun的活性更高，同時(shí)細(xì)胞的凋亡也顯著增加，而p38下游底物CREB的活性以及ERK的活性都沒(méi)有明顯差異;進(jìn)一步通過(guò)使用JNK/ERK和p38的抑制劑 SP600125、U0126和 SB203580與順鉑聯(lián)用，發(fā)現(xiàn) JNK的抑制劑 SP600125可以保護(hù)MKP-1MEF細(xì)胞免受順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而p38和ERK的抑制劑沒(méi)有此作用，可以證明在MKP-1引起的順鉑耐藥性中JNK起了重要的介導(dǎo)子作用。

針對(duì)乳腺癌的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的機(jī)制。在很大比例的乳腺癌中，MKP-1均過(guò)量表達(dá)，而且惡性樣本與正常樣本相比，MKP-1的表達(dá)增加5倍，JNK的活性相應(yīng)的降低了30%。過(guò)表達(dá) MKP-1后，JNK 和 Caspase的活性降低，DNA的片段化減少，同時(shí)細(xì)胞對(duì)烷化劑氮芥，蒽環(huán)類藥物阿霉素，微管抑制劑紫杉醇的耐受能力顯著增強(qiáng);通過(guò)MKP-1 siRNA降低MKP-1的表達(dá)水平，可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氮芥和蛋白酶體抑制劑的敏感性;而抑制 JNK的活性也可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受能力;烷化劑和蒽環(huán)類藥物阿霉素的聯(lián)用可以大大提高烷化劑的臨床化療效果，這是由于蒽環(huán)類藥物可以以MKP-1為靶點(diǎn)，降低MKP-1的表達(dá)。

在前列腺癌和骨肉瘤中，過(guò)表達(dá)MKP-1增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受力，JNK也起了介導(dǎo)子的作用。

2.1.2 MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的誘導(dǎo)可以通過(guò)活化的p38介導(dǎo) 在少數(shù)腫瘤細(xì)胞中，MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的影響與p38的活性相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，活化的p38可以增強(qiáng)c-Myc的表達(dá)，參與Fas/Fasl介導(dǎo)的凋亡，還可以增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)，通過(guò)Caspase家族誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此p38可以作為腫瘤抑制子。肝門膽管癌細(xì)胞KKU-100經(jīng)PI3K抑制劑處理，將誘導(dǎo)MKP-1表達(dá)，并通過(guò)負(fù)調(diào)控p38的磷酸化，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)PI3K抑制劑的耐受性，而與JNK的激活無(wú)關(guān)。使用MKP-1 siRNA抑制MKP-1的表達(dá)，再用PI3K抑制劑處理細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力有所增強(qiáng)。

2.1.3 MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的誘導(dǎo)可以通過(guò)活化的ERK介導(dǎo) 在某些特定腫瘤中，MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的影響也可以通過(guò)ERK的激活實(shí)現(xiàn)。ERK下游基因包括 ETS-1、c-Jun和 c-Myc。在許多惡性腫瘤中，ERK高度激活，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有重要作用。同時(shí)，ERK也可以通過(guò)c-Myc誘導(dǎo)腫瘤的凋亡。ETS-1與DNA結(jié)合，隨后上調(diào)p21和BID/BAX基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6經(jīng)依托泊苷處理后，MKP-1的表達(dá)降低，引起ERK1/2活性的持續(xù)增強(qiáng)，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)依托泊苷的敏感性。C6細(xì)胞轉(zhuǎn)染MKP-1 siRNA進(jìn)一步降低MKP-1的表達(dá)，再用依托泊苷處理，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，MKP-1降表達(dá)后ERK1/2的活性顯著增強(qiáng)，而且依托泊苷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡也增加。

2.1.4 MKP-1對(duì)腫瘤耐藥性的誘導(dǎo)可以通過(guò)多個(gè)活化的MAPKs介導(dǎo) MKP-1對(duì)某些腫瘤耐藥性的影響是通過(guò)多個(gè)MAPKs的激活實(shí)現(xiàn)的。與 MKP-1MEF細(xì)胞相比，MKP-1MEF細(xì)胞中JNK和p38活性更高，對(duì)茴香霉素的敏感性較強(qiáng)。在 MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，HO可誘導(dǎo)MKP-1，并且與JNK和p38的失活相關(guān);過(guò)表達(dá)MKP-1可以增加細(xì)胞對(duì)HO誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的耐受性;MKP-1 siRNA下調(diào)MKP-1可以增加JNK和p38的磷酸化，而隨后HO誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也增加。糖皮質(zhì)激素受體的激活可以引起MKP-1 mRNA水平的增加和MKP-1蛋白的持續(xù)表達(dá)，進(jìn)而降低JNK和ERK的活性，引起乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性。

總而言之，MKP-1誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性與MAPK家族成員的失活密切相關(guān)，在大多數(shù)腫瘤中都是與JNK的介導(dǎo)相關(guān)的，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和骨肉瘤等。

2.2 調(diào)控MKP-1誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的幾種途徑

近期的研究成果表明:在MKP-1誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性中，p38和ERK可以反向調(diào)控MKP-1，而PKC可以降低MKP-1的表達(dá)。p38抑制劑SD-282可以減少M(fèi)KP-1的表達(dá)水平，同時(shí)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)氮芥和蛋白酶體抑制劑的敏感性;此外，乳腺癌細(xì)胞自身 MKP-1 高表達(dá)，而烷化劑和蛋白酶體抑制劑可以通過(guò)激活p38進(jìn)一步誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)。因此，在乳腺癌細(xì)胞中p38可以反向調(diào)控MKP-1的表達(dá)，進(jìn)而引起腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

在肺癌細(xì)胞中，順鉑可以通過(guò)ERK的反向調(diào)控誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)，進(jìn)而引起順鉑的耐受性。分別使用 ERK和 p38的抑制劑 U0126和SB203580與順鉑聯(lián)合處理H460細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)U0126可以完全消除順鉑對(duì)MKP-1的誘導(dǎo)作用，而SB203580的作用不明顯，這表明 ERK對(duì)MKP-1具有反向調(diào)控作用。ERK2介導(dǎo)的MKP-1高表達(dá)是卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥的關(guān)鍵。在卵巢癌細(xì)胞中，順鉑可以通過(guò)ERK2誘導(dǎo)MKP-1的表達(dá)以及MKP-1的磷酸化，而ERK2的下調(diào)可以降低順鉑對(duì)MKP-1的磷酸化作用;過(guò)量表達(dá)的 MKP-1 可以保護(hù)人卵巢癌細(xì)胞免受順鉑的誘導(dǎo);通過(guò)MEK1/2抑制劑 U0126抑制 ERK2活性或 siRNA降低ERK2的表達(dá)，與降低MKP-1表達(dá)的作用一致，都可以增加順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這說(shuō)明ERK-MKP-1在卵巢癌對(duì)順鉑耐藥性的產(chǎn)生中具有重要意義。

膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6經(jīng)依托泊苷處理后，會(huì)引起PKCδ特定位點(diǎn)64和187酪氨酸殘基上發(fā)生磷酸化，進(jìn)而通過(guò)泛素化降解下調(diào)MKP-1的表達(dá)，持續(xù)增強(qiáng)ERK1/2的活性，引起細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)依托泊苷的敏感性。而抑制PKCδ特定位點(diǎn)的磷酸化，MKP-1的表達(dá)增加，依托泊苷誘導(dǎo)的ERK1/2活性明顯降低，細(xì)胞對(duì)依托泊苷的耐受性增強(qiáng)。這說(shuō)明PKC特異位點(diǎn)的磷酸化對(duì)于MKP-1的調(diào)控在一定程度上可以降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

綜上，MKP-1對(duì)于腫瘤耐藥性具有一定作用，MKP-1的過(guò)量表達(dá)是產(chǎn)生耐藥的主要原因。在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的過(guò)程中，通過(guò)以MKP-1為靶點(diǎn)的抑制劑與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，可以提高化療效果。針對(duì)目前的研究成果，可以推測(cè)出MKP-1影響腫瘤耐藥的作用機(jī)制:在某些腫瘤細(xì)胞中，MKP-1本身表達(dá)量高，其調(diào)控的MAPK家族成員JNK、p38和ERK的活性降低(其中，MKP-1對(duì)JNK和p38的親和力更高)，腫瘤細(xì)胞凋亡受到抑制，因此對(duì)抗腫瘤藥物耐藥性增強(qiáng)。目前用于臨床的一些抗腫瘤藥物可以直接或間接通過(guò)p38和ERK反向調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中MKP-1的表達(dá)，使得細(xì)胞中活化的JNK、p38和ERK去除磷酸化，失去活性。因此誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力減弱，進(jìn)而對(duì)該抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。

目前針對(duì)MKP-1引起的腫瘤耐藥性機(jī)制方面的深入研究較少，僅有的機(jī)制研究也主要集中在MKP-1與其調(diào)控的MAPK信號(hào)通路和一些激酶方面，而對(duì)于MAPK調(diào)控的下游底物和其他與腫瘤凋亡相關(guān)通路的研究比較少，例如下游底物ETS、c-Jun、c-Myc和與腫瘤凋亡相關(guān)的 Bcl-2、Bcl-xl、BAX、BAD 和 Fas/Fasl等。因此，在對(duì)MKP-1與腫瘤耐藥性作用機(jī)制的進(jìn)一步研究中，一方面探討MKP-1與MAPK調(diào)控的細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路之間的關(guān)系以及具體的調(diào)控機(jī)制，進(jìn)而有針對(duì)性的逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性;另一方面還可以探討MKP-1與其他腫瘤耐藥性相關(guān)通路之間的相互關(guān)系，例如與藥物外排相關(guān)，進(jìn)而降低抗腫瘤藥物化療效果的ABC蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)超家族(ATP-bindingcassette transporters)，對(duì)鉑類藥物攝取具有重要意義的銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(Copper transporter 2，CTR-2)，與氧化應(yīng)激和耐藥蛋白相關(guān)的Nrf2/ARE信號(hào)通路等。通過(guò)比較和研究這些通路對(duì)腫瘤耐藥產(chǎn)生的機(jī)制，采用多靶點(diǎn)、多途徑的抗腫瘤策略，將為癌癥的臨床治療提供一條新途徑。

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