腫瘤治療靶向藥物Aurora激酶抑制劑*

張 軍，周曉紅

(貴州省安順市人民醫(yī)院，安順 561000)

惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療手段如放療、化療、非選擇性細(xì)胞毒藥物等雖然可以阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但是也會(huì)影響正常細(xì)胞的一些功能，引起過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性以及對(duì)造血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)造成傷害等。所以尋找毒副作用小、選擇性高的靶向抗腫瘤藥物迫在眉睫。蛋白激酶是一類能將其下游底物特定位點(diǎn)磷酸化的蛋白，根據(jù)底物的不同分為酪氨酸蛋白激酶和絲/蘇氨酸蛋白激酶。Aurora激酶［1，2］是一種絲氨酸 － 蘇氨酸蛋白激酶，在腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程中起著重要的調(diào)控作用，從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程。由于該激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用，使開發(fā)Aurora激酶作為新的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)成為可能。本文主要就Aurora激酶在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中所起的作用及現(xiàn)階段的Aurora激酶抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)介。

1 Aurora激酶的結(jié)構(gòu)及其與腫瘤的關(guān)系

Aurora激酶有三個(gè)亞型Aurora A、Aurora B和Aurora C，在結(jié)構(gòu)上，它們具有71%的同源性的羧基末端催化區(qū)結(jié)構(gòu)，但是三者的氨基末端的可變區(qū)卻不相同［3］。它們均參與中心體復(fù)制、紡錘體的形成和紡錘體上染色體重排，保證染色體的精確分離和有效的胞漿分離［4］。

1.1 Aurora A Aurora A位于復(fù)制的中心體和有絲分裂的紡錘體兩極，影響著兩極紡錘體的形成過(guò)程。人類Aurora A基因位于染色體20q13，由403個(gè)氨基酸組成，催化區(qū)位于C末端，可變區(qū)位于N末端，這是基因易位、缺失或擴(kuò)增活躍的染色體區(qū)段，具有先天的不穩(wěn)定性。通常在正常人體組織中，Aurora A只在少數(shù)細(xì)胞增生活躍的器官中存在高表達(dá)，比如睪丸、胸腺和胎兒肝臟，但當(dāng)它在其他組織細(xì)胞中高表達(dá)時(shí)，卻可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。研究證實(shí)，Aurora A在乳癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中都存在高表達(dá)，而且Aurora A主要分布在細(xì)胞質(zhì)，不局限于中心體［5－8］。

1.2 Aurora B Aurora B編碼基因定位在染色體17p13.1，有絲分裂早期位于染色體的著絲粒區(qū)域，分裂后期則從著絲粒移動(dòng)到微管，在前期和中期定位于內(nèi)部著絲粒上，接著在末期通過(guò)胞質(zhì)分裂位于中間體上。參與染色質(zhì)濃縮聚集、染色體分離及紡錘體檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控及胞質(zhì)分裂。據(jù)報(bào)道，Aurora B在乳腺癌、膠質(zhì)瘤以及子宮內(nèi)膜癌中都有高表達(dá)。

1.3 Aurora C Aurora C則位于有絲分裂末期的紡錘體極點(diǎn)上，編碼基因定位于10q13，關(guān)于其功能等的研究目前較少。Aurora C最初定位于著絲粒上，隨后在有絲分裂中位于有絲分裂細(xì)胞的中央紡錘體中間區(qū)，與Aurora B共同調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的有絲分裂中染色體的分離和胞質(zhì)分裂。通常在正常組織中，Aurora C在生殖體系中高度表達(dá)［9］，在正常組織中表達(dá)一般。有研究發(fā)現(xiàn)，Aurora C在結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌中過(guò)表達(dá)［10］。目前，人們關(guān)于Aurora C的研究較少，利用其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用而研發(fā)抗腫瘤藥物尚具有很大發(fā)展空間［11］。

2 Aurora激酶抑制劑及作用

鑒于Aurora激酶在許多人類癌癥中都過(guò)表達(dá)，且與染色體的不穩(wěn)定性、致癌的轉(zhuǎn)變、腫瘤增殖和化學(xué)抗性都有關(guān)［12，13］，針對(duì)該家族抑制劑的開發(fā)與研究也越來(lái)越受到人們的重視。目前，人們已經(jīng)研發(fā)出許多抑制Aurora A和B活性的小分子抑制劑，利用這些小分子抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用或與放、化療聯(lián)用已經(jīng)取得了一些成效。這類化合物的第1代包括Hesperadin、ZM447439和VX－680，第2代已得到發(fā)展，包括MLN8054及PHA－739358。

2.1 Hesperadin Hesperadin由默克公司研制，是吲哚酮類化合物［14］(圖1)，其對(duì)Aurora B有特殊活性，能抑制CDK1/cyclinB，對(duì)Aurora A和Aurora C是否有活性尚不清楚，IC50值為259 nmol/L。Hesperadin的作用機(jī)制是誘導(dǎo)異常微管和微絲的相互作用，但是其也可以誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生多倍體細(xì)胞。

2.2 ZM447439 ZM447439(圖1)是一種具有4－苯氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)骨架的喹唑啉類抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)表明，該化合物對(duì)Aurora A和Aurora B都有很好的抑制作用，IC50值分別為111和113 μmol/L［15］。它能調(diào)節(jié)HeLa、A549、MCF－7以及 DLD1細(xì)胞中的染色體排列、細(xì)胞分裂和有絲分裂檢查點(diǎn)。ZM447439對(duì)增殖細(xì)胞和非增殖細(xì)胞表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，它能殺死增殖細(xì)胞，而非增殖細(xì)胞卻不受影響［16，17］，在臨床研究中還未得到發(fā)展。

2.3 MK－0457 MK－0457(VX－680)(圖1)是由美國(guó)威泰克斯(Vertex)公司研制的嘧啶類抑制劑，它是一種ATP結(jié)構(gòu)類似物，同時(shí)具備與ATP相似的三維空間結(jié)構(gòu)。能以納摩爾濃度水平抑制Aurora A、B和C，但它并非專一特異性，對(duì)其他的數(shù)百種蛋白激酶也有抑制效應(yīng)［18－21］。MK－0457現(xiàn)在用于多種實(shí)體瘤如乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌等的研究。2004年10月默克公司對(duì)其進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并于2006年12月開展臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)研究，用于治療頑固的慢性骨髓性白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴性白血病。但由于有引起QTc延長(zhǎng)的可能性，最終停止臨床。

圖1 Hesperadin、MK-0457(VX-680)、ZM 447439的結(jié)構(gòu)式

2.4 PHA－739358 PHA－739358(圖2)是由意大利Nerviano公司研制的四氫吡咯并吡唑環(huán)類化合物，對(duì)Aurora A、B和C都有抑制作用，可以使癌細(xì)胞過(guò)敏并導(dǎo)致由微管蛋白解聚劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［22，23］，同時(shí)對(duì)ABL、FLT3、TRKA、RET等其他蛋白激酶也有抑制。此化合物于2006年7月進(jìn)行用于伊馬替尼治療失敗的慢性髓細(xì)胞性白血病的Ⅰ期臨床試驗(yàn)實(shí)體瘤。2008年10月開始進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要用于治療多種實(shí)體瘤、前列腺癌以及慢性髓細(xì)胞性白血病，研究表明了該藥物有很好的耐藥性和臨床療效。

2.5 MLN8054 MLN8237(圖2)是口服 Aurora－A選擇性抑制劑，對(duì)Aurora－B的抑制性小。它可使細(xì)胞停留在G2/M期，并導(dǎo)致紡錘體缺陷，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［24］，目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療包括淋巴瘤在內(nèi)的實(shí)體瘤，對(duì)于長(zhǎng)期給藥表現(xiàn)出較好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

2.6 AZD 1152 AZD1152(圖2)是由阿斯利康公司研發(fā)的乙酰苯胺取代的吡唑氨基喹唑啉前體藥物，由ZM447439改造修飾而來(lái)，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Aurora激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制激酶的活性。它是選擇性的Aurora B抑制劑，也是目前唯一進(jìn)入臨床的Aurora B激酶抑制劑。有研究表明該藥有很好的抗腫瘤活性，對(duì)于結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、骨髓瘤和血液腫瘤移植瘤均有很好的抑制作用［25，26］。

圖2 M LN8054、PHA739358、AZD1152 的結(jié)構(gòu)式

3 結(jié)語(yǔ)與展望

到目前為止，還沒有Aurora激酶抑制劑被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)。雖然研究取得了一定的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了新的Aurora激酶抑制劑化合物［27－30］，但是仍然有很多的問(wèn)題亟待解決。例如許多藥物的毒、副作用，對(duì)Aurora A/B的選擇性不高，作用機(jī)理尚不明確等。所以在現(xiàn)在的研究基礎(chǔ)上，尋找高活性，尤其是高選擇性的Aurora A/B抑制劑成為當(dāng)前靶向AuroraA/B的腫瘤藥物研發(fā)的方向。另外，研究較少的Aurora C也有望成為新的有效的抗腫瘤靶點(diǎn)。同時(shí)，可以開發(fā)聯(lián)用技術(shù)，將Aurora激酶抑制劑與其他抗腫瘤手段聯(lián)用，來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效果。Aurora激酶家族各成員在癌癥中扮演的確切角色或許會(huì)在今后的幾年中得到答案，從目前的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，Aurora激酶抑制劑可能會(huì)在未來(lái)腫瘤治療中占據(jù)一席之地。

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