吳秀榮，林煥澤，李 桃，楊 華，黃 群，藍(lán) 忠，陳建華

(廣東省茂名市人民醫(yī)院藥劑科，廣東 茂名 525000)

注射劑不溶性微粒是指除氣泡外，隨機(jī)存在于液體制劑包括滅菌粉針劑所制成的液體中，可流動(dòng)的、不溶性外來(lái)物質(zhì)，其粒徑在50μm以下，在機(jī)體內(nèi)不能代謝。中藥注射液是中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展的產(chǎn)物。中藥注射液與輸液配伍后，配伍液的可見(jiàn)異物合格但不溶性微粒增加，易導(dǎo)致靜脈炎、靜脈栓塞，還可引起過(guò)敏和熱原樣反應(yīng)等不良反應(yīng)，潛在危害較大，已成為中藥注射液發(fā)展的制約因素，應(yīng)該引起高度重視[1-2]。筆者參照紅花等5種中藥注射液藥品說(shuō)明書(shū)及臨床常規(guī)治療濃度，將其與葡萄糖配伍，按照2010年版《中國(guó)藥典(一部)》不溶性微粒檢查法測(cè)定，對(duì)配伍前后不溶性微粒的變化進(jìn)行考察，供臨床合理配伍與安全用藥參考。

1 儀器與試藥

GWF-8JA型微粒分析儀(天津天河醫(yī)療儀器有限公司);Speg Air Tech凈化工作臺(tái)。5%葡萄糖注射液500 mL(四川沱牌藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)為B1010094);血塞通注射液(黑龍江某制藥有限公司，批號(hào)為20100902);銀杏達(dá)莫注射液(山西某藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20101118);紅花注射液(太原某藥業(yè)有限公司，批號(hào)為11012101);參附注射液(雅安某藥業(yè)有限公司，批號(hào)為101106);香丹注射液(四川某制藥有限公司，批號(hào)為1010240)。5種中藥注射液的規(guī)格均為每支10 mL。

2 方法與結(jié)果

2.1 配伍液制備

在萬(wàn)級(jí)凈化環(huán)境下，用注射器按1次臨床用藥量，分別將5種中藥注射液加入5%葡萄糖注射液500 mL混合。樣品A為5%葡萄糖注射液500 mL，樣品B為血塞通注射液10 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，樣品C為銀杏達(dá)莫注射液10 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，樣品D為紅花注射液10 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，樣品E為參附注射液10 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，樣品F為香丹注射液10 mL+5%葡萄糖注射液500 mL。

2.2 不溶性微粒檢查

用超純水洗滌所用的樣品杯，取各樣品溶液，采用2010年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄ⅨR中微粒分析儀，按照不溶性微粒檢查法檢查，分別測(cè)定5次，測(cè)出每1 mL中直徑不小于10μm的微粒數(shù)，取平均值。并將配伍后的注射液靜置凈化工作臺(tái)中(避免受污染)，分別依法測(cè)定放置 10，20，40，60，120 min 后的微粒數(shù)。見(jiàn)表1。

表1 不溶性微粒檢查結(jié)果(X ± s，n=5)

2.3 結(jié)果分析

采用配對(duì) t檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1?？梢?jiàn)，5%葡萄糖輸液在與5種中藥注射液配伍后，不溶性微粒數(shù)顯著增加。

3 討論

本研究采用光阻法測(cè)定不溶性微粒。光阻法具有操作簡(jiǎn)便、快速等優(yōu)點(diǎn)，目前《中國(guó)藥典》將其作為不溶性微粒的首選方法。從本試驗(yàn)結(jié)果可知，葡萄糖輸液中加入中藥注射液后不溶性微粒數(shù)目明顯增加。造成這一現(xiàn)象的原因是多方面的:中草藥注射劑本身固有的微粒;中藥注射液成分復(fù)雜，含生物堿、皂苷、氨基酸等主要成分以及一些未被除盡的雜質(zhì)，與輸液配伍后，可因酸堿度變化而出現(xiàn)溶解度下降，產(chǎn)生聚合物、氧化、縮合或水解等反應(yīng)而析出微細(xì)沉淀;輸液配伍的操作過(guò)程及操作環(huán)境也可導(dǎo)致不溶性微粒增加。本試驗(yàn)還在不同時(shí)間對(duì)配伍后的輸液進(jìn)行了微粒測(cè)定，結(jié)果微粒數(shù)隨放置時(shí)間延長(zhǎng)的變化不大，說(shuō)明配伍后輸液中的微粒數(shù)相對(duì)穩(wěn)定[3-5]。

雖然中藥注射液因起效迅速、作用強(qiáng)而被廣泛開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床，但其副作用較多，不能不引起重視。中藥注射液中不溶性微粒導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、肉芽腫和栓塞等危害較大，嚴(yán)重影響了其廣泛使用。為控制中藥注射液中的不溶性微粒，2010年版《中國(guó)藥典(一部)》中關(guān)于注射液不溶性微粒數(shù)的限度(光阻法)如下:標(biāo)示量為100 mL或以上的靜脈用注射液，每1 mL中含10μm及以上的微粒不得過(guò)25粒，含25μm及以上的微粒不得過(guò)3粒;標(biāo)示量為100 mL以下的靜脈用注射液，每個(gè)容器中含10μm及以上的微粒不得過(guò)6 000粒，含25μm及以上的微粒不得過(guò)600粒[6]。

雖然人體對(duì)微粒有一定的耐受力，但對(duì)于不同體質(zhì)、不同年齡、不同種族的人群是不一樣的。不同個(gè)體因?yàn)檫z傳基因的差異，體內(nèi)代謝酶和免疫系統(tǒng)的差異，對(duì)藥物的反應(yīng)亦不同。過(guò)敏體質(zhì)患者藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率高于常人，且往往較嚴(yán)重，因此不溶性微粒引起的臨床輸液反應(yīng)是不容忽視的。

為切實(shí)做到安全用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，必須提高臨床靜脈給藥的質(zhì)量。在生產(chǎn)中，加強(qiáng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)管理，控制生產(chǎn)工藝，積極引入新技術(shù)，提高中藥注射液的質(zhì)量;在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和臨床使用過(guò)程中，應(yīng)盡量減少聯(lián)合用藥，要確保管理和操作規(guī)范化，盡可能在臨床靜脈配置中心由藥師監(jiān)督管理使用;并盡可能制訂更為嚴(yán)格的關(guān)于靜脈注射液不溶性微粒的檢查標(biāo)準(zhǔn)。

[1]呂長(zhǎng)淮，吳 瑋，胡 丹.光阻法檢查注射液中不溶性微粒影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(26):14-15.

[2]莫玉芳，李耀榮，張紅雨.靜脈輸液與不溶性微粒[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2010，17(2):135-136.

[3]常 虹，宗樹(shù)楨.葡萄糖輸液中不溶性微粒的產(chǎn)生原因及預(yù)防措施[J]. 齊魯藥事，2005，124(13):181-183.

[4]姜 姍，倪 健.中藥注射液不溶性微粒的研究現(xiàn)狀與再認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)藥師，2009，12(10):1 465-1 468.

[5]沈文炯，侯建華.靜脈輸液中不溶性微粒的來(lái)源及預(yù)防對(duì)策[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8(8):153-154.

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄71.