腦內(nèi)高表達(dá)microRNAs的時空效應(yīng)及其在神經(jīng)管缺陷中的可能作用*

白寶玲， 李會莉， 陳淑媛， 王曉蕾， 張 勤， 趙慧智， 張 霆

(首都兒科研究所， 北京 100020)

1000-4718(2012)12-2291-06

2012-07-16

2012-09-20

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31071133) ；北京市科委科技新星資助項(xiàng)目(No.2010B045)

△通訊作者 Tel: 010-85695585; E-mail: zhangtingcv@yahoo.com.cn

·綜述·

腦內(nèi)高表達(dá)microRNAs的時空效應(yīng)及其在神經(jīng)管缺陷中的可能作用*

白寶玲， 李會莉， 陳淑媛， 王曉蕾， 張 勤， 趙慧智， 張 霆△

(首都兒科研究所， 北京 100020)

微小RNA(microRNA,miRNA)在生物體的發(fā)育生長、細(xì)胞增殖分化及凋亡、激素的分泌和腫瘤發(fā)生等領(lǐng)域中具有重要的調(diào)控功能[1-2]。哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程需要經(jīng)歷多個位點(diǎn)的神經(jīng)管閉合，若神經(jīng)管閉合失敗或早閉，會導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷(neural tube defects, NTD)的發(fā)生，這是一種嚴(yán)重的、多因素的先天性復(fù)雜疾病，以往文獻(xiàn)報道有多種miRNAs參與了NTD的發(fā)病機(jī)制。

1 神經(jīng)管的形成以及NTD發(fā)生的機(jī)制

1.1神經(jīng)管的發(fā)育形成 哺乳動物中，神經(jīng)管閉合被認(rèn)為是個不連續(xù)的過程，該閉合過程沿頭-尾軸類似于拉拉鏈的方式進(jìn)行分段閉合，如小鼠胚胎中，閉合啟動大約在妊娠日(gestational day，GD)8.5 d，從閉合點(diǎn)1、2、3依次逐漸閉合[3-4]。但在人類胚胎中，缺乏閉合點(diǎn)2的形成，且約有80%小鼠胚胎在缺乏該位點(diǎn)后顱骨仍閉合完全[3,5]，因此推斷此閉合位點(diǎn)對腦的形成是非必需的。

神經(jīng)管形成由細(xì)胞遷移、增殖、黏附、凋亡以及細(xì)胞融合和重塑等系列事件組成。研究證明，多條信號通路參與其中，如平面細(xì)胞極性(planar cell polarity,PCP)通路所驅(qū)動的匯聚延伸對閉合位點(diǎn)1的形成及閉合意義重大，Shh(Sonic hedgehog)通路則調(diào)控著神經(jīng)褶中線鉸鏈位點(diǎn)(median hinge point,MHP)及背外側(cè)鉸鏈位點(diǎn)(dorsolateral hinge point,DLHP)的形成，Notch通路被認(rèn)為參與了神經(jīng)干細(xì)胞的自我修復(fù)和抑制神經(jīng)元早熟等事件，另外，經(jīng)典Wnt通路、肌醇代謝通路、維甲酸(retinoic acid, RA)代謝通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子通路(signal transducer and activator of transcription，STAT)及骨成型蛋白通路(bone morphogenetic protein, BMP)等都參與了神經(jīng)系統(tǒng)的形成，且這些通路之間成網(wǎng)狀互相協(xié)同作用，精密地共調(diào)控了神經(jīng)管的完美閉合。

1.2NTDNTD是由神經(jīng)管閉合不全或早閉所導(dǎo)致的一種嚴(yán)重先天畸形，臨床表現(xiàn)為無腦兒、脊柱裂、露腦畸形、腦膨出、腦脊髓膜膨出等。研究表明NTD的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果。其中，葉酸代謝途徑是研究最為廣泛的與NTD發(fā)病相關(guān)的功能機(jī)制，機(jī)體缺乏葉酸時可通過減少核酸合成(嘌呤和胸苷)，使同型半胱氨酸水平升高及改變體內(nèi)甲基化水平來引起NTD[6]。此外，在神經(jīng)管閉合過程中，神經(jīng)褶形態(tài)穩(wěn)定所需的細(xì)胞骨架蛋白、神經(jīng)褶閉合所需的整合/黏附蛋白、神經(jīng)細(xì)胞不斷增殖所需的細(xì)胞周期、細(xì)胞存活或凋亡相關(guān)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等這些蛋白因子的功能受到干擾時可能會誘發(fā)NTD[5]。而一些轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子、染色質(zhì)重塑復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子、蛋白質(zhì)功能調(diào)控因子、泛素化降解復(fù)合物等，以及前述PCP、Shh等一些重要信號通路的異常，亦都可能誘導(dǎo)NTD的發(fā)生。而作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的重要方式之一，miRNAs在神經(jīng)管形成的各個重要環(huán)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，本綜述重點(diǎn)對這種調(diào)控機(jī)制及其對NTD形成的可能機(jī)制進(jìn)行探討。

2 miRNAs與神經(jīng)管發(fā)育

miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中具有表達(dá)的組織特異性或富集性及時空特異性，研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠中，miR-9、-124a、-124b、-135、-153、-183及-219只在大腦組織有特異性的表達(dá)，而miR-9*、-125a、 -125b、-128、-132、-137及 -139則在大腦中富集性表達(dá)[7]。利用MiRXplore芯片篩選發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎的神經(jīng)管發(fā)育過程中約有72個miRNAs有表達(dá)，進(jìn)一步對處于神經(jīng)管閉合期GD-8.5、GD-9.0和GD-9.5的胚胎進(jìn)行miRNAs表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，有16個miRNAs在三期都有表達(dá)，而miR-638只特異在GD-9.0表達(dá)，miR-335、-130a、-199a-3p、-18b、-18a及miR-106a特異在GD-9.5表達(dá)，GD-8.5則無特異性的miRNA表達(dá)[8]。這些miRNAs時空特異性表達(dá)的非一致性，可能與大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同腦區(qū)形成中的時空特性具有相對應(yīng)的特異性調(diào)控功能。

在腦內(nèi)特異性表達(dá)的miRNAs中，miR-124及miR-9是研究最為廣泛的。成熟的miR-124序列從蠕蟲到人類完全保守，在分化或成熟的神經(jīng)元細(xì)胞中特異性高表達(dá)[9]，它在神經(jīng)管發(fā)育時可能通過抑制神經(jīng)祖細(xì)胞的某些基因表達(dá)來維持神經(jīng)元的分化[10]。如多聚嘧啶核苷酸序列結(jié)合蛋白(polypyrimidine tract binding protein, PTBP)1是負(fù)調(diào)控PTBP2的一種選擇性剪接抑制劑，在非神經(jīng)元細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞中高表達(dá)。miR-124可調(diào)控PTBP1使其表達(dá)水平下降，從而使PTBP2的蛋白表達(dá)迅速積累并促使非神經(jīng)細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，有趣的是，PTBP2也能被miR-124抑制，但抑制效率小于其對PTBP1的抑制效率[11]，這或許能解釋為什么在神經(jīng)細(xì)胞中PTBP2比PTBP1的表達(dá)要遲緩一些。miR-124對神經(jīng)發(fā)育調(diào)控的另一個證據(jù)來源于對羧基端結(jié)構(gòu)域磷酸酶(small C-terminal domain phosphatases 1,SCPl)的研究，已知SCP1是RE1-沉默轉(zhuǎn)錄抑制子(repressor element-1-silencing transcription factor, REST)復(fù)合物的組成之一，在非神經(jīng)元細(xì)胞中阻遏神經(jīng)元特異基因的轉(zhuǎn)錄，而miR-124可靶作用SCP1從而解除其對神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄程序的阻遏，但同時，miR-124又受到REST的抑制，形成一個雙重負(fù)反饋環(huán)路[12-13]。此外，miR-124還可作用于整合信號蛋白Itgβ1、Itgα7、Itgα3、Itgα11等，影響神經(jīng)管閉合時神經(jīng)上皮細(xì)胞的遷移和黏附[14-15]。Leucht等[16]發(fā)現(xiàn)，中后腦邊界處(midbrain-hindbrain boundary,MHB)可釋放成纖維生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)gf)來誘導(dǎo)位于其前部的神經(jīng)管發(fā)育為前腦，后部的發(fā)育為后腦，且轉(zhuǎn)錄因子Her5和Her9是維持該區(qū)未分化狀態(tài)的關(guān)鍵分子，而這些分子皆可被 miR-9特異性調(diào)控，但miR-9卻組織特異性地在MHB以外周圍區(qū)域表達(dá)，使MHB區(qū)域內(nèi)的靶基因免受miR-9的抑制性調(diào)控，從而幫助劃定了MHB的邊界。值得注意的是，miR-124和miR-9能共調(diào)控參與許多生物過程的發(fā)生，如當(dāng)神經(jīng)發(fā)育進(jìn)行時，二者可靶向抑制染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF(Brahma-related gene 1-associated factors)53a的表達(dá)，從而使BAF53b得以激活并誘導(dǎo)樹突的形成，但在非神經(jīng)元細(xì)胞中，REST沉默了miR-124和miR-9的表達(dá)， BAF53a成功抑制BAF53b令細(xì)胞維持在神經(jīng)祖細(xì)胞狀態(tài)[17]。不僅如此，miR-124和miR-9還可共靶作用于STAT3信號通路分子，通過影響肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)或c-Met，對胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的定向分化進(jìn)行調(diào)控[18-19]。

miR-103與miR-107雖在多種組織和器官中都有表達(dá)，但在大腦中表達(dá)最高[20]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-103與miR-107可作用于CDK5R1基因的3’-UTR，使其不能編碼出激活CDK5所需的活化劑p35，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的遷移[21]。鋅指同源蛋白家族(zinc finger protein homologous family,ZH)X1也是接受miR103/107調(diào)控的一個潛在靶基因，ZHX1在體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均可有效沉默DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT)3B[22]，也就是說，miR103/107間接參與了DNA甲基化的表觀修飾，與其協(xié)同發(fā)揮對神經(jīng)管發(fā)育的調(diào)節(jié)作用。

已知血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)通路調(diào)控高等脊椎動物胚胎的血管生成，而miR-126可負(fù)調(diào)控神經(jīng)管發(fā)育中VEGFA mRNA的表達(dá)，從而對神經(jīng)系統(tǒng)血管網(wǎng)絡(luò)的形成和模式化起間接的調(diào)控作用[23]。通過拮抗Notch信號通路來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)管細(xì)胞遷移和血管形成的表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)L7也是miR-126的潛在靶基因[24-25]，另外，胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)是類胰島素生長因子(insulin-like growth factor,IGF)通路上重要的成分和SHH通路上一重要的效應(yīng)分子[26]，可通過在神經(jīng)營養(yǎng)蛋白通路中發(fā)揮其對早期胚胎形成和神經(jīng)管發(fā)生中不可或缺的功能作用[27]，而miR-126對IRS-1和可誘導(dǎo)IGF-1受體表達(dá)的Hoxa9基因都有靶調(diào)控作用[28-30]，即miR-126可能協(xié)同調(diào)節(jié)著神經(jīng)管發(fā)育過程中IGF、Shh和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白通路的相互作用。

其它miRNAs在神經(jīng)發(fā)育中也起到重要的調(diào)控作用，如miR-199a-5p 及miR-199a-3p可靶作用于Brm基因(在發(fā)育中的神經(jīng)管中檢測有表達(dá))，從而間接影響Swi-Snf染色質(zhì)重塑復(fù)合物對轉(zhuǎn)錄激活和抑制的調(diào)控作用[31]，有趣的是，該2個miRNAs的表達(dá)又受到涉及顱神經(jīng)管閉合的Twist-1蛋白的調(diào)節(jié)[32]，即提出了miRNAs可靶作用調(diào)控一些蛋白，亦可被一些蛋白反饋調(diào)控的觀點(diǎn)，這種機(jī)制的復(fù)雜性和精密性無疑為神經(jīng)系統(tǒng)的完整發(fā)育提供極大保證。

3 miRNAs表達(dá)異常在神經(jīng)管畸形中的可能作用機(jī)制

miRNAs的異常表達(dá)可能會對神經(jīng)管發(fā)育做出錯誤調(diào)控，誘使NTD或其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Zhang等[33]對孕期14～22周(腦與脊髓發(fā)育形成期)的人類無腦兒胚胎進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，miR-126、miR-198及 miR-451表達(dá)量水平與正常胎兒組相比明顯上調(diào)，而miR-9、-212、-124、-138及miR-103/107則表現(xiàn)為下調(diào)，進(jìn)一步生物信息學(xué)的功能分析，約有881個可能的靶基因受這些miRNAs的作用調(diào)控，其中79個可能涉及同一蛋白網(wǎng)絡(luò)的互相作用，據(jù)此推斷，miRNAs的失調(diào)可能是產(chǎn)生無腦兒的致病緣由之一，且是由多個miRNAs表達(dá)異常誘發(fā)的。有人對RA致畸小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GD-13.5、-15.5、-17.5及GD-19.5四期的脊柱裂小鼠胚胎中miRNAs的表達(dá)情況具有明顯不同，從GD-13.5 到GD-19.5，miR-9/9*、miR-124a和miR-125b的表達(dá)量與正常組相比均下降[34]，提示這種miRNAs的失調(diào)在脊髓的畸化過程中可能是致病因素之一。

miR-34高表達(dá)時，它會靶作用于德爾塔樣配體1(delta-like-ligand 1,DLL1)，從而使Notch蛋白的胞內(nèi)區(qū)不能釋放使得Notch通路受阻，引起下游Hes-1、-3、-5蛋白對原神經(jīng)基因(neurogenin，Ngn)的抑制作用減弱，Ngn蛋白表達(dá)量升高，從而影響中-后腦神經(jīng)發(fā)生的形成及dl2中間神經(jīng)元的建立。而Ngn蛋白這種表達(dá)水平的升高，也是過表達(dá)的miR-221、-222負(fù)調(diào)控DNMT1使體內(nèi)甲基化水平下降的間接結(jié)果，即miR-34和miR-221、-222在調(diào)節(jié)Notch通路中Ngn蛋白的表達(dá)水平上表現(xiàn)出一種協(xié)同機(jī)制。同時，miR-34不僅可直接靶作用于亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)，還可通過靶作用于轉(zhuǎn)錄因子E2F3間接與miR-24協(xié)同沉默二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，共同對體內(nèi)一碳代謝(one-carbon metabolism，OCM)和DNA甲基化水平做出負(fù)調(diào)控，正是miR-34異常高表達(dá)時對Notch及DNA甲基化兩通路的破壞，才可能誘使細(xì)胞過度增殖或分化過早熟導(dǎo)致NTD的發(fā)生[35]。

miR-19a及miR-19b可特異靶作用于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白2(low-density lipoprotein receptor-related protein 2,LRP2)，已知該蛋白在孕中期小鼠胚胎中的神經(jīng)上皮組織里高表達(dá)，可參與Wnt信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，若定向缺失LRP2基因，則會誘發(fā)胚胎死亡[36]。除此之外，miR-19還可靶作用于RhoB(調(diào)節(jié)背部神經(jīng)管向神經(jīng)嵴的層離)[37]、qkl(一旦缺失會導(dǎo)致神經(jīng)管暴露)[38]、Id2(在顱神經(jīng)褶中過量表達(dá)或在神經(jīng)嵴遷移會導(dǎo)致神經(jīng)管發(fā)育的早熟)等等[39]，若其失調(diào)錯表達(dá)，可能會誘使NTD的發(fā)生。

表1是對哺乳動物如小鼠和人類的神經(jīng)組織中，檢測有表達(dá)的一些miRNAs及其對神經(jīng)管發(fā)育影響的概括性總結(jié)。

表1 哺乳動物神經(jīng)組織中檢測有表達(dá)的miRNAs及其對神經(jīng)管發(fā)育的影響

由該表可以看出，miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的作用以及表達(dá)變異對NTD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)，主要是通過調(diào)控Wnt、Notch、細(xì)胞凋亡等通路的靶基因來實(shí)現(xiàn)的。

4 結(jié)論

本文重點(diǎn)闡述了miRNAs在神經(jīng)管發(fā)育期間的作用，總體而言，神經(jīng)管的正常發(fā)育是與其相關(guān)基因精確的時空特異性表達(dá)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)三方面的完美合作是密不可分的，其中任意一方發(fā)生變異，都可能誘使NTD的發(fā)生。而miRNAs正是在基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起著不可替代的作用，一些miRNAs階段特異性的表達(dá)失調(diào)或?qū)Π谢騧RNAs的不準(zhǔn)確沉默，都有可能是引起NTD的誘因，但對這方面的研究尚不明確，相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，miRNA作為分子診斷的標(biāo)志物在NTD中的應(yīng)用指日可待。

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TemporalandspatioaleffectsofenrichedmiRNAsinbrainandpossibleroleinneuraltubedefects

MicroRNAs (miRNAs) are known to play an important role in regulating the cell proliferation, differentiation and organogenesis. Abnormal expression of miRNAs is associated with increased risk for various diseases, such as neural tube defects (NTD), which is a severe developmental disease as the result of closing the neural tube incompletely or too early. The present review summarizes some enriched miRNAs in the brain of mammals and their spatial temporal feature, and tries to elaborate the relationship between the aberrant expression of miRNAs and the pathogenesis of NTD.

微小RNA; 神經(jīng)管缺陷; 哺乳動物

MicroRNA; Neural tube defects; Mammals

BAI Bao-ling, LI Hui-li, CHEN Shu-yuan, WANG Xiao-lei, ZHANG Qin, ZHAO Hui-zhi, ZHANG Ting

(CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China.E-mail:zhangtingcv@yahoo.com.cn)

R394.3

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.12.034