銀杏葉提取物對老年糖尿病患者認(rèn)知功能及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

王想

近年研究表明高血糖可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，稱為“糖尿病腦病”，其通常表現(xiàn)為認(rèn)知功能的障礙和神經(jīng)電生理的異常，同時(shí)伴有神經(jīng)生化、神經(jīng)結(jié)構(gòu)和腦的退行性改變［1］。研究表明銀杏葉提取物可以對抗自由基，具有抗氧化作用，可以擴(kuò)張腦血管對腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用［2］，對糖尿病大鼠導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙也有顯著治療作用［3］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和 Hcy和認(rèn)知功能有顯著關(guān)系［3，4］，本研究擬在臨床觀察銀杏葉提取物對改善老年糖尿病患者認(rèn)知功能的影響，同時(shí)測定外周血BDNF、Hcy的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇門診及住院糖尿病患者100例。隨機(jī)分為2組，常規(guī)治療對照組(Control組)及添加銀杏葉提取物治療組(Ginkgo biloba treatment，GT組)，每組各50例。Control組采用胰島素注射復(fù)合口服降糖藥治療，GT組在Control組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服銀杏葉提取物膠囊0.3 g，2次/d口服。患者入選標(biāo)準(zhǔn):年齡＞65歲，病程＞10年，符合2010年美國糖尿病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)。即:1.糖化血紅蛋白A1c水平≥6.5%。2.空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L?？崭苟x為至少8 h內(nèi)無熱量攝入。3.口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L。4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):有精神病史，濫用精神藥物者，酒精依賴者，嚴(yán)重視力、聽力及肢體活動障礙者及伴有其他內(nèi)分泌疾病者。

1.2 方法 所有患者知情同意，并填寫同意書后，開始入組。療程6個(gè)月。療程結(jié)束時(shí)預(yù)約患者，由助手在安靜房間進(jìn)行MMSE評分、臨床癡呆評定量表(clinic dementia rating scale，CDR)、日常生活行為量表(activities of daily living scale，ADL)及畫鐘測驗(yàn)(clock drawing test，CDT)等對神經(jīng)認(rèn)知功能評估。評分結(jié)束后外周采血，離心后-70冰箱保存，血樣收集完整后ELISA試劑盒(R＆D公司，美國)測血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)含量，精度0.01ng/ml。血清同型半胱氨酸(Hcy)采用日本日立7170全自動生化分析儀測定。1.3 記錄指標(biāo) 年齡、性別、血糖、糖化血紅蛋白比值(HbA1C)。6個(gè)月后的神經(jīng)心理檢查結(jié)果，及外周血血清BDNF及血清同型半胱氨酸(Hcy)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有資料均采用SPSS 15.0軟件包統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(±s)，正態(tài)分布檢驗(yàn)用one-sample K-S檢驗(yàn)。組間血清水平采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，MMSE評分采用方差分析(χ2檢驗(yàn))。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)時(shí)剔除失訪，中斷治療，療程中同時(shí)采用其他藥物治療等不規(guī)律治療患者資料。

2 結(jié)果

2.1 Control組有3例失訪，1例中斷治療，GT組5例失訪，1例療程中有麻醉手術(shù)史，均剔除。有效資料中組間年齡、性別、體重、病程及受教育程度等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 GT組MMSE、評分顯著低于Control組(P＜0.05);同時(shí)GT組血清BDNF水平顯著低于Control組(P＜0.01)。見表1。

表1 組間認(rèn)知功能評分(±s，分)

表1 組間認(rèn)知功能評分(±s，分)

注:*與Control組相比較P＜0.05

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2.3 銀杏葉提取物治療組患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及血清同型半胱氨酸(Hcy)都顯著低于對照組(P＜0.01)。見表2。

表2 患者組間血清BDNF與Hcy水平(±s)

表2 患者組間血清BDNF與Hcy水平(±s)

注:*與 Control組相比較 P＜0.05;＊＊與 Control組相比較 P＜0.01

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3 討論

早在上世紀(jì)20年代，Miles和Root首先報(bào)道糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙。1965年Nielsen通過觀察16例糖尿病患者腦組織尸檢標(biāo)本，提出了“糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)”這一概念。但由于其臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，DE仍缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，“糖尿病腦病”作為一種獨(dú)立的病種還不能被廣泛的接受，但其帶來的認(rèn)知功能障礙確實(shí)客觀存在的。一項(xiàng)糖尿病患者并發(fā)多種微血管和大血管并發(fā)癥的早期研究顯示所有的患者最終都出現(xiàn)顯著的神經(jīng)病變，以及尸檢證實(shí)顯著的神經(jīng)病變損害影響了白質(zhì)和灰質(zhì)。長期的高血糖和反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖都可能影響腦組織，但是是通過不同的機(jī)制導(dǎo)致腦功能受損。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏樹的干燥葉，又稱白果葉。銀杏葉制劑(ginkgo BilebsExtract，EGb)是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，它的主要成分為銀杏黃酮苷和銀杏總內(nèi)脂。EGb的黃酮類化合物能夠降低血脂、改善血液流變學(xué)、降低LPO、提高SOD活力;能夠舒張冠狀動脈、改善血液循環(huán)、降低心肌耗氧量、降低鈣離子內(nèi)流、抑制血小板凝聚等。EGb中的銀杏內(nèi)脂是迄今臨床應(yīng)用最有價(jià)值的PAF受體拮抗劑［2］。

MMSE作為評估患者認(rèn)知功能的方法是因?yàn)槠渚哂休^高的有效性和可靠性，這種方側(cè)重于大腦功能的認(rèn)知，排除了情緒和精神異常等因素的干擾，且簡便易行，適用于老年患者全身麻醉手術(shù)后認(rèn)知功能的評價(jià)。最高分為30分，有研究顯示如MMSE評分低于23分患者自理能力及生活執(zhí)行能力都下降。臨床癡呆評定量表(CDR)、日常生活行為量表(ADL)及畫鐘測驗(yàn)(CDT)等都是常用的認(rèn)知功能測量量表，本結(jié)果顯示老年糖尿病患者加服EGb6個(gè)月后，認(rèn)知功能顯著得到了改善MMSE、CDR及ADL評分都顯著低于對照組，而有趣的是畫鐘測驗(yàn)(CDT)評分，兩組間卻無差異。CDT簡單、敏感和易行，其癡呆確診率可達(dá)75%，因癡呆患者常不可能完整無缺地畫一鐘表盤面，本研究兩組間無顯著差異，可能的原因是全部入選病例本身無認(rèn)知功能障礙，正常情況下6個(gè)月內(nèi)變化較小。

BDNF和Hcy是可以從外周血檢測出的與認(rèn)知功能相關(guān)的兩個(gè)常用指標(biāo)。近年來的研究逐漸發(fā)現(xiàn)，BDNF與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)［5］。BDNF減少大鼠，其在記憶能力顯著下降，其海馬長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)顯著受損，而在外源性補(bǔ)充BDNF后這種損害可以顯著修復(fù)［6］。突觸可塑性是長期記憶形成的基礎(chǔ)，有研究表明BDNF可以上調(diào)突觸數(shù)目和活動依賴的軸突生長，在年齡相關(guān)性記憶衰退中發(fā)揮關(guān)鍵作用［7］。本研究顯示糖尿病患者BDNF顯著低于未患糖尿病的老年患者，提示BDNF的減少參與了老年糖尿病患者認(rèn)知功能的下降。同樣，血清同型半胱氨酸(Hcy)升高也和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。結(jié)果顯示，使用了銀杏葉提取物以后的患者血清BDNF顯著高于對照組，而同時(shí)Hcy顯著低于對照組。結(jié)果提示銀杏葉提取物可能通過保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，改善了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

綜上所述，在本研究條件下結(jié)論提示銀杏葉提取物長期應(yīng)用可以顯著改善老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，并且BDNF和Hcy參與了這種調(diào)節(jié)過程。

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