抗結(jié)核藥物致肝功能損傷87例臨床分析

梁彥玲 李蒙軍 許青田 朱順強(qiáng)

抗結(jié)核藥物致肝功能損傷87例臨床分析

梁彥玲 李蒙軍 許青田 朱順強(qiáng)

目的 探討抗結(jié)核藥物致肝功能損傷的臨床特點(diǎn)和治療經(jīng)驗(yàn)。方法 對(duì)我院2003～2011年收治的87例初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后出現(xiàn)肝功能損傷的病例資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 抗結(jié)核藥所致肝損傷多見(jiàn)于具有危險(xiǎn)因素的患者，酗酒16例，占18.39%;HBsAg陽(yáng)性14例，占16.09%;化療前肝功能異常1例(ALT 53IU/L)，占1.15%;患糖尿病基礎(chǔ)疾病并服用降糖藥物3例，占3.45%，合計(jì)34例，占39.08%。肝損傷多發(fā)生于用藥的第1～2月，出現(xiàn)肝損傷最短的1例僅3 d，占1.15%;＜1周13例，占14.94%;＜1月21例，占24.14%;＜2月41例，占47.13%;合計(jì)76例，占83.36%。結(jié)論 密切觀察高危人群強(qiáng)化期抗結(jié)核患者肝功能情況，肝功能損傷要早期診斷、及時(shí)治療。

肝損傷;抗結(jié)核;結(jié)核藥

目前我國(guó)的初治肺結(jié)核患者多采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核病治療方案，2HRZE/4HR(前兩個(gè)月使用異煙肼片INH、利福平膠囊RFP、吡嗪酰胺片PZA、乙胺丁醇片EMB，后4個(gè)月使用異煙肼片、利福平膠囊)藥物聯(lián)合治療。抗結(jié)核藥物具有不同程度的肝臟毒性，長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用更加大了肝毒性，以至有少數(shù)患者因嚴(yán)重肝功能損傷中斷治療，甚至有極少數(shù)患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭死亡。所以，肝損傷成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素［1］?，F(xiàn)回顧性分析我院2003～2011年收治的87例初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后出現(xiàn)肝功能損傷的病例資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

87例發(fā)生藥物性肝損傷患者中，男48例，女39例，年齡15～74歲，平均年齡42.5歲。

1.2 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，87例患者均符合初治繼發(fā)型肺結(jié)核診斷。

1.3 化療方案與藥物劑量

87例患者均為初治肺結(jié)核，方案2HRZE/4HR，藥物劑量：INH 0.3 g/d，RFP0.45 g/d(60kg以上 0.6 g/d)，PZA1.5 g/d，EMB0.75 g/d。

1.4 肝損害定義

間隔2周以上、連續(xù)2次檢測(cè)ALT＞40U/L(正常值上限，ULN)或 TB＞19 μmol/L(正常值上限，ULN)，如轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＞5ULN時(shí)，提示肝細(xì)胞損害，轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＜2ULN時(shí)，提示膽管損害，2～5ULN間時(shí)，為混合性損害。

1.5 肝損害程度

肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者無(wú)相關(guān)癥狀和體征;輕度肝損害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38 μmol/L ＜TB≤57 μmol/L，患者無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀;中度肝損害：120U/L ＜ALT≤200U/L，或 57 μmol/L ＜TB≤95 μmol/L;或80U/L ＜ALT≤120U/L 和 TB ＞38 μmol/L(或伴有肝損害癥狀和體征);重度肝損害：肝酶明顯升高，或/和TB＞95 μmol/L(正常值上限5倍)，患者出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。

1.6 診斷依據(jù)

患者有應(yīng)用抗結(jié)核藥物史;可有肝炎癥狀和體征，血清學(xué)檢查顯示肝功能異常達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn);除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎。

2 結(jié)果

2.1 87例患者中，酗酒16例，占18.39%;HBsAg陽(yáng)性14例，占16.09%;化療前肝功能異常 1例(ALT 53IU)，占1.15%;患糖尿病基礎(chǔ)疾病并服用降糖藥物3例，占3.45%，合計(jì)34例，占39.08%(見(jiàn)表1)。

3 討論

抗結(jié)核藥物現(xiàn)在已成為藥物性肝炎的最大病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占藥物性肝炎的30%?？菇Y(jié)核藥導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的危險(xiǎn)因素有高齡、嗜酒、營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳因素、基礎(chǔ)疾病、HBV攜帶、既往肝病病史等。有肝臟疾病時(shí)，患者對(duì)抗結(jié)核化療藥物承受力差，肝損害發(fā)生率明顯增高［3］。然而，抗結(jié)核藥物聯(lián)合化療所致嚴(yán)重肝功能損傷主要與劑量、療程、年齡、過(guò)敏體質(zhì)等多種因素有關(guān)［4］。另有報(bào)道，合并肝炎病毒、老年因素是抗結(jié)核藥物引起肝功能損害的主要危險(xiǎn)因素［5］。所致肝損傷多發(fā)生在治療的第1～2月，發(fā)生肝損傷的患者大多有不同程度的消化道癥狀，也有部分患者僅是在做肝功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)異常。單純轉(zhuǎn)氨酶異常或輕度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶＜3ULN，無(wú)明顯癥狀，無(wú)黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥物，加強(qiáng)保肝治療同時(shí)密切觀察病情變化，至少每周查肝功能。轉(zhuǎn)氨酶＞5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施。需要指出的是轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝毒性反應(yīng)的嚴(yán)重性之間尚無(wú)確切關(guān)系，輕微的肝損傷有可能成為嚴(yán)重肝損傷的初起表現(xiàn)。因此，是否停止抗結(jié)核藥治療常取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的臨床表現(xiàn)。必要時(shí)需調(diào)整化療方案?？蓳Q用肝毒性較小的二線(xiàn)抗結(jié)核藥物如喹諾酮類(lèi)、對(duì)氨基水楊酸鈉和氨基糖苷類(lèi)藥物等。

預(yù)防肝功能損傷很重要，結(jié)防工作人員應(yīng)認(rèn)真細(xì)致，治療前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)肝炎病史及其他可能影響肝功能的情況，對(duì)于高危人群應(yīng)提高警惕。治療中勤查肝功能，對(duì)高?；颊邚?qiáng)化期可1～2周復(fù)查肝功能。治療前肝功能輕度異常的患者盡可能選用肝毒性小的抗結(jié)核藥物或適當(dāng)減少藥物劑量。有研究表明常規(guī)加用保肝藥可降低高危患者肝損傷的發(fā)生率。不管是否加用保肝藥物，都需要直接面視下督導(dǎo)治療，加強(qiáng)抗結(jié)核治療過(guò)程中不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，這樣才可以取得最好的療效。總之，具有危險(xiǎn)因素的患者要做好早期保肝治療，警惕肝損害的發(fā)生?；颊甙l(fā)生肝損害后及時(shí)采取合理有效的治療可以保證患者順利完成抗結(jié)核療程。

［1］郭英江，崔德鍵.抗結(jié)核藥所致肝損害.中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21：308-309.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001(2)：5-9.

［3］張培元.應(yīng)重視肝臟疾患時(shí)抗結(jié)核藥物肝損害.中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21(11)：643-644.

［4］周秀蓮，劉翔，韓雙.抗結(jié)核藥物致急性肝功能損害的臨床分析與干預(yù).臨床誤診誤治，2008，21(10)：62-63.

［5］李娜.抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的臨床分析.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(35)：152-153.

450015 河南省傳染病醫(yī)院/鄭州市第六人民醫(yī)院(梁彥玲 許青田 朱順強(qiáng));總參北京塔院干休所門(mén)診部(李蒙軍)

表1 患者一般情況統(tǒng)計(jì)

患者情況 例數(shù)(例) 百分率%34 39.08 16 18.39 HBsAg陽(yáng)性 14 16.09肝功能異常 1 1.15合并糖尿病 3 3.45合計(jì)酗酒

2.2 臨床癥狀87例患者出現(xiàn)惡心、厭油、乏力、肝臟腫大、肝區(qū)痛、食欲減退等消化道癥狀61例，黃疸5例，無(wú)癥狀21例。

2.3 肝損傷情況 87例患者出現(xiàn)輕度肝損傷47例，中度肝損傷34例，重度肝損傷6例。

2.4 肝功能損傷出現(xiàn)時(shí)間 出現(xiàn)肝損傷最短的1例3 d，占1.15%;＜1周13例，占14.94%;＜1月21例，占24.14%;＜2月41例，占47.13%;合計(jì)76例，占83.36%;＞2月11例，占12.64%(見(jiàn)表2)。

表2 肝功能損傷出現(xiàn)時(shí)間

肝功能損傷出現(xiàn)時(shí)間 病例數(shù)(例) 百分率%11 12.64 3 d 1 1.15＜1周 13 14.94＜1月 21 24.14＜2月 41 47.13＞2月 76 83.36合計(jì)

2.5 肝損傷后的治療措施 87例中42例停止抗結(jié)核藥物的使用，加強(qiáng)保肝治療，其中11例因肝功能損傷明顯、消化道癥狀明顯收入肝病科住院治療，其余均門(mén)診口服護(hù)肝藥物對(duì)癥治療。87例患者中78例經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)或恢復(fù)后更改化療方案完成抗結(jié)核療程，其余5例患者因反復(fù)出現(xiàn)肝功能損傷拒絕服用抗結(jié)核藥物;3例因出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、白細(xì)胞下降等其它藥物不良反應(yīng)，未堅(jiān)持完成療程;1例肝功能損傷嚴(yán)重，血膽紅素持續(xù)較高，未再行抗結(jié)核治療。