甲氨蝶呤皮下注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

馮艷廣 魏琴 劉小軍 王俊麗 孟凡濤 王慧娟

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，往往導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。目前國(guó)內(nèi)外首選甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效顯著。我們采用皮下注射甲氨蝶呤針治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，使藥物療效提高，且副作用發(fā)生率明顯下降，患者耐受性好，依從性提高?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 58例患者均來(lái)自2011年5月至2011年12月我科門(mén)診和住院患者，均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，年齡在18～65歲，且疾病處于活動(dòng)期;病情活動(dòng)的指標(biāo)為:①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥6個(gè);②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥6個(gè);③晨僵持續(xù)時(shí)間≥45 min;④血沉(魏氏法)≥28 mm/h;⑤C反應(yīng)蛋白(CRP)≥20 mg/L。凡符合疾病活動(dòng)指標(biāo)中任三條者，可診斷為活動(dòng)性RA。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)伴有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者;②孕期和哺乳期婦女;③4周內(nèi)關(guān)節(jié)腔內(nèi)接受過(guò)皮質(zhì)類固醇激素治療者;④正處于急、慢性感染期間，或既往有活動(dòng)性結(jié)核病病史者;⑤處于乙型肝炎病情活動(dòng)期的患者;⑥惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。

1.2 研究方法 將58例患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組28例，治療組給予甲氨蝶呤針10 mg皮下注射，1次/周，連續(xù)用藥24周;對(duì)照組給予口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，連續(xù)用藥24周。兩組同時(shí)給予口服美洛昔康片15 mg/d，連續(xù)用藥1月。

1.3 臨床觀察指標(biāo) 患者在第一次用藥及在此后第8、16、24周到醫(yī)院隨訪，觀察下列指標(biāo):疼痛視覺(jué)模擬(VAS)評(píng)分(0～100 mm)、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)功能簡(jiǎn)明健康問(wèn)卷調(diào)查表(HAQ)、患者對(duì)疾病狀況的評(píng)估(0～100 mm)，醫(yī)生對(duì)疾病總體狀況評(píng)估(0～100 mm)。實(shí)驗(yàn)室輔助檢查:包括血、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白、雙手關(guān)節(jié)(包括腕關(guān)節(jié))X線片。

1.4 療效評(píng)估 采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院所制定的ACR20、ACR50、ACR70來(lái)評(píng)價(jià)療效［2］。ACR20的反應(yīng)定義是:患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(28個(gè))有20%的改善以及下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善:①患者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分;②患者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分;③醫(yī)生評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分;④健康狀況問(wèn)卷(HAQ);⑤急性期反應(yīng)物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50%及70%的改善。

1.5 安全性評(píng)估 收集試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的所有不良事件，并記錄其強(qiáng)度、與藥物的關(guān)系及所采取的對(duì)應(yīng)措施。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。比較采用t檢驗(yàn)以及χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 對(duì)兩組患者的一般情況、病程及基線時(shí)各項(xiàng)療效觀測(cè)指標(biāo)(包括疼痛VAS評(píng)分、晨僵、患者對(duì)疾病VAS評(píng)分、醫(yī)生對(duì)疾病總體狀況的VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、HAQ、ESR、CRP進(jìn)行比較。各項(xiàng)指標(biāo)在兩組患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示兩組患者疾病活動(dòng)度、功能受限程度相似，療效指標(biāo)均衡，具有較好的可比性。

2.2 療效評(píng)估

2.2.1 達(dá)到ACR20改善的患者比例 治療8、16、24周后，兩組均有一定比例患者達(dá)到ACR20改善且呈上升趨勢(shì)。在第8、16、24周時(shí)治療組達(dá)到ACR20改善的比例均高于對(duì)照組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 表1兩組達(dá)到ACR20改善的患者比例(例，%)

2.2.2 達(dá)到ACR50改善的患者比例 在第8、16、24周時(shí)，治療組患者達(dá)到ACR50改善的有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組達(dá)到ACR50改善的患者比例(例，%)

2.2.3 達(dá)到ACR70改善的患者比例 在第8、16、24周時(shí)，治療組患者達(dá)到ACR50改善的有效率明顯高于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組達(dá)到ACR70改善的患者比例(例，%)

2.3 安全性評(píng)估 在本研究中，胃腸道不良反應(yīng)表現(xiàn)為食欲下降、惡心、胃區(qū)不適等，均為輕中度，必要時(shí)予胃復(fù)安10 mg肌內(nèi)注射可減輕上述癥狀，1～2 d后上述癥狀均可消失。胃腸道癥狀最為常見(jiàn)，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。肝酶異常在兩組中均有發(fā)生，表現(xiàn)為ALT和AST輕度升高，均在正常值的2倍以內(nèi)，并經(jīng)保肝治療后肝酶恢復(fù)正常，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。血液系統(tǒng)主要表現(xiàn)為一過(guò)性白細(xì)胞減低，可自行恢復(fù)正常，無(wú)嚴(yán)重骨髓抑制，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。未見(jiàn)其他明顯不良事件。見(jiàn)表4。

表4 與藥物直接相關(guān)的主要不良事件發(fā)生情況(例，%)

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性侵蝕性疾病，是以滑膜和骨侵蝕為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。我國(guó)患病率約為 0.32-0.36%［3］。在目前RA不能被根治的情況下，防止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量，是我們的最高目標(biāo)，因此，治療時(shí)機(jī)非常重要。早期積極、合理使用改善病情的抗風(fēng)濕藥治療是減少致殘的關(guān)鍵，對(duì)預(yù)后有著重要的意義。

甲氨蝶呤是一個(gè)療效好、起效快、耐受性較好的改善病情的抗風(fēng)濕藥。但是，我國(guó)RA患者對(duì)甲氨蝶呤多不能耐受，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、白細(xì)胞下降等副作用。因此多數(shù)患者依從性很差，得不到正規(guī)系統(tǒng)的治療，致使致殘率居高不下。本研究采用甲氨蝶呤針皮下注射和甲氨蝶呤片口服隨機(jī)對(duì)照，了解兩種方法在我國(guó)RA患者中的治療效果及安全性。研究證明，治療24周后兩種治療方法都取得了顯著療效，甲氨蝶呤針皮下注射優(yōu)于口服;在安全性方面，治療組胃腸道癥狀、肝功能異常、白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

總之，本研究證明甲氨蝶呤針皮下注射治療RA可以有效改善癥狀，降低疾病活動(dòng)度及炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，改善患者關(guān)節(jié)功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，且療效優(yōu)于口服甲氨蝶呤片，同時(shí)，不良反應(yīng)少，具有較好的安全性和耐受性。由于觀察時(shí)間短，受累關(guān)節(jié)在影像學(xué)方面的改變還缺乏資料和證據(jù)，今后應(yīng)通過(guò)隨訪，進(jìn)一步了解該方面的情況。

［1］Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1988，31(3):315-324.

［2］Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38(6):727-735.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南風(fēng)濕病分冊(cè).北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:1.