鄭 璇 鄭育洪

（廣東出入境檢驗檢疫局，廣州 510623）

超級細(xì)菌（superbugs）是一類細(xì)菌的統(tǒng)稱，這一類細(xì)菌的共性是對大部分抗生素都有強(qiáng)大的耐藥性。就是能對抗生素有強(qiáng)大的抵抗作用，能逃避被殺滅的危險。目前引起特別關(guān)注的超級細(xì)菌主要有：耐甲氧西林（甲氧苯青霉素）金黃色葡萄球菌（MRSA）、萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重耐藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB）、最近新發(fā)現(xiàn)的攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌以及多重耐藥鮑曼不動桿菌（MRAB）等等。超級細(xì)菌并非新事物，它們一直存在并且隨著人類濫用抗生素而進(jìn)化出強(qiáng)大耐藥性。由于大部分抗生素對其不起作用，超級細(xì)菌對人類健康已造成極大的危害。其中，MRSA已成為全球發(fā)生率最高的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之一，MRSA感染被列為世界3大最難解決的感染性疾病首位，而攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌的出現(xiàn)更是給人類社會造成了極大的恐慌。超級細(xì)菌可以在人類、動物和環(huán)境中轉(zhuǎn)移，目前的動物濫用抗生素狀況與人感染耐藥菌聯(lián)系緊密，特別是具有耐藥性的人畜共患病原細(xì)菌，食源性動物感染之后，會經(jīng)過食物鏈或皮膚接觸傳染給人，長期食用含耐藥性細(xì)菌或抗生素殘留的肉類會增加人體內(nèi)細(xì)菌的耐藥性?，F(xiàn)就超級細(xì)菌的基本情況，耐藥機(jī)制及相關(guān)的研究進(jìn)展，食源性動物的抗生素使用與超級細(xì)菌的聯(lián)系，各國的應(yīng)對措施等進(jìn)行綜述，并對我國食源性動物的超級細(xì)菌防控工作提出有針對性的意見和建議。

1 超級細(xì)菌基本情況

1.1 發(fā)現(xiàn)史

20世紀(jì)60年代，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時出現(xiàn)。20世紀(jì)90年代，發(fā)現(xiàn)可耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”。

進(jìn)入21世紀(jì)，發(fā)現(xiàn)泛耐藥綠膿桿菌對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%；以及發(fā)現(xiàn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌對西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達(dá)52%～100%。

現(xiàn)了攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌，對除替加環(huán)素和多黏菌素之外的所有抗生素都產(chǎn)生耐藥性。2010年，發(fā)現(xiàn)了多重耐藥鮑曼不動桿菌（MRAB）。

隨著更強(qiáng)效的新型抗生素的研發(fā)和應(yīng)用，更強(qiáng)大的超級細(xì)菌也不斷產(chǎn)生。

1.2 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

超級細(xì)菌中最著名的是耐甲氧西林金黃葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）。MRSA現(xiàn)在極其常見，可引起皮膚、肺部、血液和關(guān)節(jié)的感染。MRSA的耐藥性發(fā)展非常迅速，在1959年西方科學(xué)家用一種半合成青霉素（即甲氧西林）殺死耐藥的金黃色葡萄球菌之后，196年在英國就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，并以驚人的速度在世界范圍內(nèi)蔓延，而到了上世紀(jì)80年代后期，MRSA已經(jīng)成為全球發(fā)生率最高的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之一（也被列為世界3大最難解決的感染性疾病首位）。MRSA在許多國家發(fā)生日益嚴(yán)重，1974年葡萄球菌感染病例中只有2%感染的是MRSA，而到了2003年，這一數(shù)字達(dá)到了64%。在2003～2004年間，在英格蘭和威爾士由MRSA造成的死亡病例上升了22%。僅2005年，英國就有3 800人死于MRSA。在美國，在2006年共有19 000例感染MRSA的死亡病例和105 000感染致病病例。2007年，美國《美國醫(yī)學(xué)會雜志》周刊刊登1份政府調(diào)查報告說，每年預(yù)計有超過9萬人嚴(yán)重感染MRSA。荷蘭國家公共衛(wèi)生及環(huán)境研究所指出，全球可能有多達(dá)5300萬人帶有致命的超級病菌MRSA（該研究結(jié)果發(fā)表在英國醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上）。

圖1 MRSA病毒

MRSA包括醫(yī)院獲得（hospital-acquired，HA）感染的HA.MRSA和社區(qū)獲得（community-acquired，CA）感染的CA.MRSA 2大類型。近50年來，HA.MRSA在全世界流行。20世紀(jì)90年代，出現(xiàn)了以潘頓-瓦倫丁殺白細(xì)胞素（Panton-Valentine leukocidin，PVL）為特征的強(qiáng)毒力的CA.MRSA。CA.MRSA多引起壞死性肺炎和嚴(yán)重的皮膚感染，已發(fā)現(xiàn)的主要有5個克隆譜系[1]：STl，ST30，ST80，ST59，ST8（即usA300），其地理分布特點和所攜帶SCCmee（葡萄球菌染色體mecA）型與傳統(tǒng)的HA.MRSA不同。由于2者都能通過mecA基因?qū)λ械摩?內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥[2]，但前者不斷地獲得更強(qiáng)大的耐藥性，還對β-內(nèi)酰胺類抗生素以外的多種抗生素耐藥，甚至萬古霉素；后者目前僅發(fā)現(xiàn)對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。兩者均具有強(qiáng)致病性，可引起死亡。MRSA以其高致病性和多重耐藥性成為人類健康的巨大威脅[3]。

1.3 耐萬古霉素腸球菌

1987年在英國首次發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（vancomycin resistant enterococus，VRE），隨后紐約發(fā)現(xiàn)北美第1例VRE感染，此后VRE感染迅速波及世界各地。腸球菌屬感染作為一種引起醫(yī)院感染的主要致病菌已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，美國全國醫(yī)院感染監(jiān)測與控制系統(tǒng)將其列為醫(yī)院感染的第2大病原菌。近年來由于抗生素的廣泛使用，使原本就對部分抗菌藥物具有內(nèi)在耐藥性的腸球菌耐藥性進(jìn)一步擴(kuò)大，特別是VRE危害性逐年增加，已成為臨床治療棘手的問題。VRE感染以60歲以上患者居多，感染性疾病治療時間越長，越容易發(fā)生VRE感染，可以發(fā)生在社區(qū)，也可以發(fā)生于醫(yī)院，醫(yī)院感染較社區(qū)感染高。VRE感染多發(fā)生于癌癥、肝硬化、慢性腎炎尿毒癥、腦梗死等重癥住院患者，主要造成肺部、腹腔感染。其次，為血液、手術(shù)傷口、泌尿道感染。值得注意的是，一部分病例在感染VRE前就出現(xiàn)了耐藥葡萄球菌生長。專家由此推測，有可能是葡萄球菌把其耐藥質(zhì)?；騻鞑ソo腸球菌，從而產(chǎn)生VRE。另一方面，VRE又成為更新的“超級細(xì)菌”——耐萬古霉素金葡菌（VRSA）的“中介”。VRE致死率最高達(dá)到73%。

1.4 攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌

NDM-1（New Delhi metallo-β-lactamase 1，新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1）不同于上述2種“超級細(xì)菌”，它實際上是“超級細(xì)菌”攜帶的一種耐藥性基因。NDM-1能夠進(jìn)入大多數(shù)細(xì)菌的DNA線粒體中，從而使細(xì)菌產(chǎn)生呈現(xiàn)相似癥狀的廣泛耐藥性。只要細(xì)菌體內(nèi)擁有這個基因并通過它指導(dǎo)合成相應(yīng)的酶，就可以對除替加環(huán)素和多黏菌素之外的所有抗生素都產(chǎn)生耐藥性，其中有些“超級細(xì)菌”甚至對現(xiàn)在所有抗生素都有耐藥性。更可怕的是，NDM-1基因并不只存在于細(xì)菌的染色體上，還可以存在于一種名叫質(zhì)粒的獨立于染色體外的遺傳物質(zhì)中。質(zhì)粒不但能垂直地遺傳給子代，也具有在不同種類細(xì)菌細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的能力，這種基因結(jié)構(gòu)可以在同種甚至異種細(xì)菌之間“輕松”復(fù)制。目前，研究人員多在大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌等耐碳青霉烯革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)NDM-1基因，也就是說目前攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌才是真正意義上的“超級細(xì)菌”。

圖2 日本新潟大學(xué)教授山本達(dá)男日前通過電子顯微鏡拍攝到的NDM-1“超級”大腸桿菌照片

攜帶NDM-1耐藥基因超級細(xì)菌的復(fù)制能力很強(qiáng)，傳播速度快且容易出現(xiàn)基因突變，在現(xiàn)在濫用抗生素的情況下，是非常危險的一種超級細(xì)菌。2009年，英國卡迪夫大學(xué)、英國健康保護(hù)署和印度馬德拉斯大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)在一些曾去印度接受過外科手術(shù)的病人身上發(fā)現(xiàn)NDM-1大腸桿菌，根據(jù)研究者發(fā)表在醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志《柳葉刀》上的文章指出，被攜帶NDM-1的大腸桿菌感染，會導(dǎo)致許多病人出現(xiàn)尿路感染和血液中毒。截至2010年11月，NDM-1耐藥基因超級細(xì)菌感染病例在4大洲、超過20個國家發(fā)生，其中，2010年10月26日，中國疾病控制中心通報了中國大陸有3例感染NDM-1耐藥基因超級細(xì)菌的病例。據(jù)不完全統(tǒng)計，日本、巴西、英國已分別因它致死27人、18人、5人。

由于含這種基因的新型超級細(xì)菌對幾乎所有抗生素具有免疫力，就連“殺傷性較強(qiáng)的”碳青霉烯類抗生素也對這類細(xì)菌束手無策，而且傳播力強(qiáng)并能跨種類轉(zhuǎn)移耐藥性。歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會聲稱，預(yù)計至少10年內(nèi)沒有抗生素可以“消滅”含NDM-1基因的細(xì)菌。

1.5 多重耐藥鮑曼不動桿菌

日本2010年發(fā)現(xiàn)另外一種超級細(xì)菌。這種細(xì)菌被命名為“多重耐藥鮑曼不動桿菌”（MRAB），東京帝京大學(xué)附屬醫(yī)院2010年9月11日通報，自去年起，這家醫(yī)院共有58名住院患者感染耐藥性不動桿菌，其中32人死亡，死亡率高達(dá)55%。

目前，超級細(xì)菌已引起國際社會的廣泛重視，法國將所有曾在國外住院的病人進(jìn)行超級細(xì)菌的檢測；中國衛(wèi)生部要求對超級細(xì)菌檢測呈陽性的結(jié)果必須在12 h內(nèi)報告；世衛(wèi)組織將抗擊耐藥性細(xì)菌作為2011年世界衛(wèi)生日的主題。

2 超級細(xì)菌耐藥機(jī)制及研究進(jìn)展

2.1 耐藥性分類

2.1.1 固有耐藥性（intrinsic resistance） 又稱為天然耐藥性或內(nèi)源性耐藥性，它是指自然界中細(xì)菌的某些屬種、株或1個株內(nèi)的個別細(xì)菌對某些抗生素天然不敏感，具有細(xì)菌的遺傳特征，一般不會改變，主要由染色體基因介導(dǎo)的耐藥，它決定抗菌藥物的抗菌譜。如腸道陰性桿菌對青霉素，綠膿桿菌對氨芐西林，鏈球菌對慶大霉素等類型的耐藥性。

2.1.2 獲得性耐藥（acquired resistance） 是指細(xì)菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身獲得不被抗菌藥物殺滅的抵抗力。這種耐藥菌可通過耐藥基因的傳代、轉(zhuǎn)移、傳播、擴(kuò)散、變異形成高度和多重耐藥。細(xì)菌除通過基因突變獲得耐藥性外，還可通過攜帶可轉(zhuǎn)移遺傳因子包括質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體等使耐藥性擴(kuò)散傳播。這些基因元件自身攜帶一種或多種抗性基因，通過基因水平轉(zhuǎn)移（HGT）的方式在沙門氏菌種內(nèi)或細(xì)菌種間傳播，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥譜不斷增寬，耐藥性增強(qiáng)。如MRSA對甲氧西林等抗生素的耐藥性。

2.2 耐藥性機(jī)制分類

2.2.1 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，破壞抗生素的結(jié)構(gòu)，使其失去活性 目前，細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶或鈍化酶主要是β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、MLS（大環(huán)內(nèi)酯類-林克霉素類-鏈球菌素類）類抗菌藥物鈍化酶。

2.2.2 改變抗生素作用的靶位蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，使細(xì)菌對抗生素不再敏感 如萬古霉素和革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁肽聚糖前體五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端（D-ala-D-ala）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白合成。但因為臨床上萬古霉素的大量使用及其在使用中的不合理現(xiàn)象，導(dǎo)致了耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)。VRE可通過DNA獲得質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子以及突變株的發(fā)生，而產(chǎn)生耐藥性。

2.2.3 細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變，使抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)部細(xì)菌細(xì)胞膜是一種具有高度選擇性的滲透性屏障，某些細(xì)菌由于膜孔蛋白較少或蛋白通道較小，使某些抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)部，屬原有性耐藥。如銅綠假單胞菌的細(xì)胞外膜上沒有大多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌所具有的典型的高滲透性孔蛋白，它的孔蛋白通道對小分子物質(zhì)的滲透速度僅為典型孔蛋白通道的1／100。

2.2.4 細(xì)菌主動藥物外排泵作用，將抗生素排出菌體 細(xì)菌主動藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)根據(jù)其超分子結(jié)構(gòu)、機(jī)理和順序的同源性等可以將其分為4類：（1）主要易化（MF）家族；（2）耐藥小節(jié)分裂（RND）家族，它也包括轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子、鈷離子和鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)器；（3）鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族，它假定由4種轉(zhuǎn)膜螺旋組成的小轉(zhuǎn)運(yùn)器；（4）ABC（ATP-bindingcassette，ATP結(jié)合盒）轉(zhuǎn)運(yùn)器，它由2個轉(zhuǎn)膜蛋白和2個ATP結(jié)合亞基或結(jié)構(gòu)域組成。前3類主動泵出系統(tǒng)運(yùn)行所需能量由氫離子藥物反轉(zhuǎn)運(yùn)體逆轉(zhuǎn)H+，形成H+濃度差而產(chǎn)生的勢能所提供，而第4類利用ATP水解所釋放的自由能排出細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)。實際上是因為細(xì)菌的生理結(jié)構(gòu)影響，抗生素只是因為具有某一種特殊結(jié)構(gòu)而成為外排泵作用的對象并誘導(dǎo)外排泵的表達(dá)[4]。

2.2.5 細(xì)菌生物被膜的形成，降低抗生素作用 細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物[5]。常見的形成細(xì)菌生物被膜的臨床致病菌有銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。細(xì)菌形成生物被膜后，往往對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。其原因有：（1）細(xì)菌生物被膜可減少抗菌藥物滲透。（2）吸附抗菌藥物鈍化酶，促進(jìn)抗菌藥物水解。（3）細(xì)菌生物被膜下細(xì)菌代謝低下，對抗菌藥物不敏感。（4）生物被膜的存在阻止了機(jī)體對細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用。在細(xì)菌引發(fā)的感染中，直接與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸的生物被膜成分主要是胞外基質(zhì)和由細(xì)菌釋放出來的各種抗原性物質(zhì)，由于它們的強(qiáng)抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量特異性抗體[6]。但是，生物被膜包裹在細(xì)菌外起到物理屏障作用，使免疫系統(tǒng)因難以接觸到細(xì)菌本體而發(fā)揮不了作用。而大量的抗體與相應(yīng)的可溶性抗原形成免疫復(fù)合物沉積在感染病灶周圍，吸引較多的中性粒細(xì)胞浸潤。中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶因不能夠穿透生物被膜而對細(xì)菌損傷不大，而使宿主組織遭到嚴(yán)重破壞[7]。這是形成生物被膜的細(xì)菌引發(fā)耐藥性的免疫機(jī)制，同時，也是臨床上久治不愈的慢性感染的重要原因。

部分已知抗生素對應(yīng)的主要耐藥性發(fā)生機(jī)理詳見表1。

表1 部分已知抗生素對應(yīng)耐藥性機(jī)理示例簡表

2.3 抗生素壓力與耐藥性

耐藥機(jī)制的產(chǎn)生是細(xì)菌長期進(jìn)化的結(jié)果，是部分細(xì)菌為獲取生存優(yōu)勢的手段，說明與抗生素接觸（抗生素壓力）是細(xì)菌產(chǎn)生獲得性耐藥性的主要源動力。

1985年，著名學(xué)者M(jìn)cGowan指出了與醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)相關(guān)的7個方面：（1）引起醫(yī)院感染的微生物的耐藥性比引起社會感染的微生物的耐藥性更多見；（2）醫(yī)院中耐藥菌株感染者使用的抗菌藥物比敏感株感染或定植者使用的抗菌藥物多；（3）抗菌藥物使用情況的變化會引起細(xì)菌耐藥情況的變化，如投入或停用某種抗菌藥物常與其耐藥性的消長有關(guān)；（4）抗菌藥物使用愈多的區(qū)域耐藥菌分布愈多；（5）抗菌藥物應(yīng)用時間越長耐藥菌定植的可能性越大；（6）抗菌藥物劑量越大耐藥菌定植或感染的機(jī)會更多；（7）抗菌藥物對自身菌群有影響并有利于耐藥菌生長。

1998年，Stuart BLevy在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表題為《多重耐藥——一個時代的標(biāo)志》的文章，認(rèn)為（1）抗菌藥物只要使用了足夠時間，就會出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性，如使用青霉素25年后出現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌、氟喹諾酮使用10年后出現(xiàn)了腸桿菌耐藥；（2）耐藥性是不斷進(jìn)化的，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，耐藥也從低度耐藥向中度、高度耐藥轉(zhuǎn)化；（3）對一種抗菌藥物耐藥的微生物可能對其他抗菌藥物也耐藥；（4）細(xì)菌耐藥性的消亡很慢；（5）使用抗菌藥物治療后，患者容易攜帶耐藥菌。

可見，細(xì)菌耐藥屬于一種自然現(xiàn)象，然而，抗生素的使用加速了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，使細(xì)菌在生長繁殖過程中更容易產(chǎn)生耐藥性基因的突變?？股卦诩?xì)菌耐藥的過程中間起到誘導(dǎo)和選擇的作用，抗生素用得少一點的時候?qū)?xì)菌誘導(dǎo)和選擇的能力就差，用得越多，讓整個環(huán)境中抗體存在大量殘余，細(xì)菌就會接觸，自然就會產(chǎn)生耐藥的能力。

最新的抗生素壓力與耐藥性機(jī)制的研究中，Henry H.Lee等人利用暴露于濃度不斷增大的氟喹諾酮抗菌藥“諾氟沙星”的一個大腸桿菌連續(xù)培養(yǎng)物所做實驗表明，少數(shù)自然出現(xiàn)的抗藥變體能保護(hù)其種群的絕大部分。這些具有高度耐藥性的分離菌種產(chǎn)生信號作用分子“吲哚”，它能激發(fā)易感皮膚中的藥物外排泵和其他保護(hù)機(jī)制。這種利他行為使較弱的成分能夠存活，并有機(jī)會進(jìn)行有益的突變[8]。

2.4 超級細(xì)菌耐藥機(jī)制和傳播途徑的研究進(jìn)展

2.4.1 形成超級細(xì)菌的環(huán)境影響因素 國立愛爾蘭大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，消毒劑還會“訓(xùn)練”細(xì)菌，使其對抗生素藥物也產(chǎn)生耐藥性，從而形成“超級病菌”。他們在實驗過程中向綠膿桿菌的培養(yǎng)液中添加消毒劑，并且不斷增加消毒劑的用量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)菌會努力適應(yīng)消毒劑并存活下去。而當(dāng)他們把對消毒劑產(chǎn)生抵抗力的綠膿桿菌置于臨床常用抗生素“環(huán)丙沙星”環(huán)境中時，綠膿桿菌竟然有了耐藥性。也就是說，在之前未接觸過抗生素的情況下，綠膿桿菌在消毒劑的“訓(xùn)練”下就可以產(chǎn)生耐藥性。研究人員認(rèn)為，細(xì)菌本身可以不斷適應(yīng)有消毒劑的環(huán)境，變得能更有效地把細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌物質(zhì)排出。這時細(xì)菌的遺傳物質(zhì)DNA（脫氧核糖核酸）已經(jīng)發(fā)生了一定改變，使其對某種抗生素產(chǎn)生特定耐藥性。研究結(jié)果對于研究如何更加有效地控制醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染非常重要，而且也有助于進(jìn)一步理解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的環(huán)境影響因素[9]。

2.4.2 控制超級細(xì)菌致病能力的化合物 加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，以MRSA為代表的超級病菌內(nèi)部存在著控制其致病能力的“中央處理器”。所謂的“中央處理器”，其實是一種小化合物。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種化合物由MRSA以其耐藥性的形式產(chǎn)生，由它決定了這種病菌的傳染強(qiáng)度和傳染能力。主持該項研究工作的內(nèi)森·馬加維副教授表示，他們發(fā)現(xiàn)在MRSA里的這些小化合物停止發(fā)揮作用時，MRSA就會喪失功能并失去傳染性。

圖3 綠膿桿菌

麥克馬斯特大學(xué)研究人員使用了先進(jìn)的化學(xué)探測手段，在細(xì)菌內(nèi)部分辨出這些科學(xué)家稱之為“細(xì)菌小分子中央處理器”的小化合物，從而發(fā)現(xiàn)了與其形成有關(guān)的分子間聯(lián)系。其后，為分析該化合物的功能，科學(xué)家關(guān)閉了它的合成。關(guān)閉其合成的結(jié)果顯示，這種致命的細(xì)菌得到制服，喪失了攻擊紅血球的能力[10]。

2.4.3 超級細(xì)菌MRSA產(chǎn)生致命蛋白攻擊人體免疫系統(tǒng) 美國國立過敏和傳染病研究所（NIAID）的微生物學(xué)家Michael Otto和同事發(fā)現(xiàn)，MRSA可以產(chǎn)生一類酚可溶性蛋白（PSMs），這賦予了它們強(qiáng)大的威力。Otto的小組在實驗室中培育出了一些PSM分子，并且將其應(yīng)用于人類嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil，一種人類免疫細(xì)胞，人體抵御葡萄球菌的第1道防線）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，數(shù)分鐘后，這些免疫細(xì)胞開始變平，1 h后，許多免疫細(xì)胞都遭到破壞。研究人員還對醫(yī)院和社區(qū)獲得性MRSA菌系進(jìn)行了對比研究。盡管后者比前者抵抗的藥物種類略少，但卻更加強(qiáng)大，往往在數(shù)天內(nèi)就能致人于死地。研究結(jié)果表明，幾種社區(qū)獲得性MRSA菌系能夠制造更多的PSM，而大多數(shù)的醫(yī)院菌系并不制造該蛋白。研究人員認(rèn)為，這可能就是社區(qū)獲得性MRSA威力更加強(qiáng)大的原因，進(jìn)一步的研究證實了這一觀點。當(dāng)研究人員移除與編碼PSM相關(guān)的基因后，社區(qū)獲得性MRSA對小鼠的威脅程度降低，同時在小鼠皮膚上留下的膿腫塊也較少。Otto的小組正致力于創(chuàng)造PSM抗血清，并在小鼠身上進(jìn)行試驗[11]。

2.4.4 超級細(xì)菌MRSA的傳播途徑 英國研究人員利用新一代基因檢測技術(shù)，對細(xì)菌基因組進(jìn)行完整的分析，繪制出超級細(xì)菌MRSA在各大洲間的傳播路線圖，并根據(jù)基因變異情況得出各地細(xì)菌間的家族譜系圖。Simon Harris等人應(yīng)用一種新的方法來繪制許多不同MRSA菌株基因組中的各個點。在這些點的DNA序列的差別僅僅為幾個“字母”，甚或只是一個字母的差異。科研人員用這種方法來檢驗屬于“ST239”世系的63株MRSA，它們具有對抗生素的抵抗力，并占了全世界與醫(yī)療有關(guān)的MRSA感染中的大部分。這些樣本中大約有2/3來自1982～2003年間在全世界采集到的樣本，從而為人們提供了一個有關(guān)全球ST239種群的獨立觀察；有1/3的樣本來自在一個為期7個月的時間段內(nèi)的泰國某一醫(yī)院的患者。通過分析樣本間的遺傳變異量，科研人員組建了一個“系譜圖”，該系譜圖顯示了ST239克隆是如何擴(kuò)散到世界的不同區(qū)域的，以及他們在不同國家通過進(jìn)一步的演化而產(chǎn)生出成簇的在遺傳學(xué)上相似的菌株。

研究人員發(fā)現(xiàn)，1997年葡萄牙暴發(fā)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌疫情是從巴西傳播過來的。研究人員還分析了泰國一家醫(yī)院里耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的傳染情況，結(jié)果顯示，通過基因檢測得出的不同患者體內(nèi)細(xì)菌間的關(guān)系，與這些患者所處病房的位置有關(guān)，說明這種方法同樣適用于分析人際間的細(xì)菌傳播路線。這一方法可以幫助衛(wèi)生部門了解細(xì)菌在人與人之間、醫(yī)院與醫(yī)院之間、國家與國家之間的傳播特點，有助于查明在控制感染的策略中有關(guān)預(yù)防傳播的方面究竟有哪些不足之處，以制定有效的防疫措施[12]。

3 食源性動物與超級細(xì)菌

3.1 抗生素濫用導(dǎo)致超級細(xì)菌大量出現(xiàn)

細(xì)菌在接觸抗生素之前，就已存在具有耐藥性的突變株。而抗生素的濫用，導(dǎo)致對細(xì)菌產(chǎn)生巨大的選擇壓力（selective pressure），實際上是對細(xì)菌進(jìn)行了一次強(qiáng)制選擇，在絕大多數(shù)普通細(xì)菌被殺死后，消滅了競爭性細(xì)菌，原先只占極小比例、具有耐藥性的“超級細(xì)菌”（10-6～10-9，自發(fā)突變頻率）存留下來開始大量繁衍，并占據(jù)主導(dǎo)地位，使得抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素也越來越多。

凡超時、超量、不對癥使用或未嚴(yán)格規(guī)范使用抗生素，都屬于抗生素濫用?？股氐臑E用主要有2個來源：（1）在人類疾病治療過程中濫用抗生素；（2）動物飼料添加抗生素的問題。2010年引起全球轟動的超級細(xì)菌NDM-1在大多數(shù)國家都是輸入性的。但在印度、巴基斯坦還有中國，它是內(nèi)源性的，也就是說，這些國家本土有滋生超級細(xì)菌NDM-1的土壤，而這幾個國家正好是抗生素濫用大國。

在上世紀(jì)50～60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約700萬，而現(xiàn)在這個數(shù)字上升到了2 000萬。死于敗血癥的人數(shù)上升了89%，大部分人死于超級細(xì)菌帶來的用藥困難。特別是在中國，世界衛(wèi)生組織WHO調(diào)查顯示，目前我國已經(jīng)成為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一。住院患者的抗生素使用率高達(dá)80%，外科手術(shù)則高達(dá)95%，而世界衛(wèi)生組織推薦的抗生素院內(nèi)使用率為30%，歐美發(fā)達(dá)國家的使用率僅為22%～25%。中國使用量、銷售量列前15位的藥品，有10種是抗生素，每年有數(shù)萬人直接或間接死于濫用抗生素。衛(wèi)生部部長陳竺2010年8月20日曾表示，NDM-1的出現(xiàn)，實際上是由于不恰當(dāng)、過度地使用抗生素所產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性。

而抗生素的使用在全世界的養(yǎng)殖業(yè)都是較為普遍的，在動物疾病防治、提高飼料利用率、促進(jìn)畜禽生長等方面發(fā)揮了重要作用。但隨著抗生素的不科學(xué)地濫用，特別是在飼料中添加亞治療劑量的抗生素，導(dǎo)致動物細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，并通過食物鏈將耐藥性轉(zhuǎn)移給危害人類。1970年美國FDA進(jìn)行了動物飼料中抗生素使用的調(diào)查，認(rèn)為使用亞治療劑量的抗生素易引起耐藥性細(xì)菌的形成，并首次證實動物多種耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生與抗生素的使用有關(guān)。用作飼料添加劑的抗生素，雖然經(jīng)過慎重選擇，而且使用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床治療用量，但飼用抗生素的長期使用特別是濫用可能是導(dǎo)致多重耐藥菌甚至超級細(xì)菌增加的主要原因。食源性動物細(xì)菌耐藥性問題日益突出，也作為一個重要的公共衛(wèi)生和食品安全問題應(yīng)引起世界各國政府及業(yè)內(nèi)人士的高度重視。

3.2 食源性動物的抗生素使用史

抗生素在食源性動物的應(yīng)用已經(jīng)有60多年的歷史，1935年人工合成抗生素磺胺和1940年應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床的青霉素，到20世紀(jì)40年代中期已在獸醫(yī)臨床開始使用，1946年Moore等已報道磺胺、鏈霉素添加于飼料中有促生長作用。至50年代初，在歐、美等發(fā)達(dá)國家，青霉素、磺胺、鏈霉素、金霉素等已作為促生長添加劑用于牛、豬和雞的飼料。以后隨著許多新抗生素的出現(xiàn)，除了獸醫(yī)臨床使用抗生素防治畜禽疾病外，還大量使用抗生素作為飼料添加劑，以預(yù)防動物生病，提高動物生產(chǎn)性能，改善飼料轉(zhuǎn)化效率，獲取更高經(jīng)濟(jì)收益等作用?？股厥桂B(yǎng)殖場能夠限制牲畜的飼養(yǎng)空間和活動，同時保持動物處于最佳健康狀態(tài)。如果沒有抗生素，集約化畜牧系統(tǒng)可能不會成為利潤豐厚的生產(chǎn)模式。

3.3 國外食源性動物抗生素濫用與超級細(xì)菌的發(fā)生

長期以來，全球獸用抗生素用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了動物治療疾病的需要量，國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心副主任馬越研究員曾指出：濫用抗生素的現(xiàn)象遠(yuǎn)比人們想象的要嚴(yán)重，全球每年消耗的抗生素大多數(shù)被用在食用動物身上，且其中90%都只是為了提高飼料轉(zhuǎn)化率而作為飼料添加劑來使用。20世紀(jì)60年代，西方國家曾將生產(chǎn)抗生素的廢渣用作飼料喂豬，可使豬或其他動物長得更快。后來，又將抗生素發(fā)酵殘渣都用作家禽、家畜的飼料添加劑。表2是美國2009年度食源性動物中獲批的抗菌藥種類及銷售情況統(tǒng)計。在美國，大約70%的抗生素被用作雞、豬和牛飼料添加劑。這種做法使食源性動物和動物源性食品中發(fā)生超級細(xì)菌和抗生素殘留的幾率就大大增加了。

表2 美國食源性動物中批準(zhǔn)使用的抗菌藥物2009年銷售數(shù)據(jù)表

由于抗生素的長期使用，2006年荷蘭在9個屠宰場進(jìn)行的有關(guān)MRSA檢測發(fā)現(xiàn)，有39%的生豬呈陽性。官方進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，有20%的豬肉、21%的雞肉和3%的牛肉攜帶了這種病菌。而荷蘭是畜產(chǎn)品出口大國，每年向鄰國出口的生豬就多達(dá)600萬頭。更令人憂慮的是，由于食源性動物是MRSA的宿主，大大增加人感染MRSA的風(fēng)險，在荷蘭幾乎有一半的養(yǎng)豬農(nóng)戶攜帶了這種新型MRSA，是荷蘭全部人口攜菌率的1 500倍。如在一個主要的養(yǎng)豬地區(qū)，80%患者的感染源都是農(nóng)場中攜帶病菌的牲畜。此外，盡管MRSA ST398是2003年才在荷蘭第1次發(fā)現(xiàn)，但到2007年，40%的以及50%的荷蘭豬場都攜帶ST398，且正在進(jìn)一步蔓延。在荷蘭醫(yī)院里每3例MRSA病例中就有1例是由該菌株引起的。

2008年德國官方宣布在萊茵河北威斯特伐利亞州，40家豬場中有28家發(fā)現(xiàn)畜養(yǎng)豬只感染MRSA，70%的豬體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了這種病菌，這些豬原本都是健康的。據(jù)推測，豬農(nóng)才是真正的攜帶者，因為據(jù)信這種病原是先從人傳給豬，然后才在豬群當(dāng)中傳播開來。

2009年，歐洲食品安全局（EFSA）、歐洲疾病控制中心（ECDC）和歐洲藥品管理局（EMEA）關(guān)于家畜、寵物和食品當(dāng)中的抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）發(fā)表了一篇聯(lián)合科研報告。應(yīng)歐洲委員會的要求，EFSA的生物危險專業(yè)委員會和ECDC研究并得出結(jié)論，食用家畜，包括豬、小肥牛和肉仔雞常常攜帶CC398菌株的MRSA而不表現(xiàn)癥狀。所以，食品可能遭MRSA污染，與攜帶CC398菌株MRSA動物接觸的人可能會面臨感染的風(fēng)險。報告得出結(jié)論，由于動物互相之間以及動物與人類之間的接觸活動有可能是MRSA傳播的重要途徑，因此在畜場水平實施控制措施是最有效的。近年來發(fā)現(xiàn)動物當(dāng)中的MRSA與人類MRSA感染有關(guān)。在發(fā)現(xiàn)食用動物當(dāng)中存在MRSA的歐盟地區(qū)內(nèi)，與這些動物接觸的人，例如農(nóng)場主、獸醫(yī)及其家人，都面臨著遭受MRSA感染的風(fēng)險。鑒于有些MRSA感染的嚴(yán)重性，ECDC支持采取措施確保食用動物抗生素使用的謹(jǐn)慎。

2009年，歐盟食品安全機(jī)構(gòu)（EFSA）公布了歐盟全境種豬群首次MRSA普查的結(jié)果。結(jié)果顯示，在歐盟一些成員國的種豬設(shè)施里，MRSA普遍存在。這次普查在24個成員國當(dāng)中進(jìn)行，17個成員國的種豬設(shè)施當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了某種類型的MRSA，7個成員國未發(fā)現(xiàn)任何MRSA。整體來看，歐盟平均每4家種豬場當(dāng)中就有一個有MRSA，但普查結(jié)果還顯示，不同成員國之間情況差異很大。歐盟種豬設(shè)施中見報最多的MRSA類型是MRSA ST398。MRSA ST398這個類型，在有些家畜身上已經(jīng)分離到，對農(nóng)場工作人員、獸醫(yī)及其家屬構(gòu)成了職業(yè)性的健康風(fēng)險，因為這些人有可能通過直接接觸動物而感染上這種病原。

2007年，加拿大研究人員在Ontario的豬和農(nóng)場主身上發(fā)現(xiàn)2個MRSA細(xì)菌變種，這是第一次關(guān)于MRSA報道是在北美的動物上?？茖W(xué)家很快強(qiáng)調(diào)加拿大豬肉仍然很安全，因為一般蒸煮很快會殺死細(xì)菌。但是從發(fā)現(xiàn)結(jié)果來看豬場應(yīng)該是MRSA的感染源。

英國首席醫(yī)療官，Sir Liam Donaldson 說：“動物上形成的耐藥性細(xì)菌可能威脅人類健康?？股卦谵r(nóng)業(yè)體系中必須適度使用且只在對動物福利必要時方可使用?！?/p>

3.4 中國食源性動物抗生素濫用情況

化學(xué)工業(yè)學(xué)會和制藥工業(yè)學(xué)會2005年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年抗生素原料生產(chǎn)量約為21萬t，其中有9.7萬t（占年總產(chǎn)量的46.1%）用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)?？股氐臑E用在全世界的養(yǎng)殖業(yè)都是非常普遍的，但在中國顯得更為嚴(yán)重。（1）加大抗生素使用劑量和長期使用現(xiàn)象普遍存在；（2）使用禁用抗生素現(xiàn)象時而發(fā)生，雖然2000年以來國家陸續(xù)公布了一些在畜禽生產(chǎn)中禁用的藥物，但在獸藥監(jiān)督檢查或養(yǎng)殖場中時而能夠看到，其使用依然禁而不止；（3）人藥獸用現(xiàn)象依然存在，雖然《獸藥管理條例》明令禁止人藥獸用。但由于獸藥抗生素的品種較少，或人們擔(dān)心獸藥的質(zhì)量，使用人藥情況時有發(fā)生；（4）獸用原料藥直接使用情況屢禁不止，近年來，在獸醫(yī)臨床上或自配飼料直接使用獸藥原粉（即原料藥）的現(xiàn)象比較普遍；（5）不按規(guī)定休藥期使用。

由于國內(nèi)對食源性動物MRSA等超級細(xì)菌的監(jiān)測機(jī)制不健全，無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.5 食源性動物超級細(xì)菌與食品安全

鑒于全球每年消耗的抗生素大多數(shù)被用于食源性動物等養(yǎng)殖業(yè)，耐藥性微生物不可避免地產(chǎn)生，尤其是人畜共患病的耐藥性病原菌株種類多、增長快；耐藥基因又可隨細(xì)菌繁殖垂直傳代；也可通過攜帶可轉(zhuǎn)移遺傳因子包括質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體等使耐藥性擴(kuò)散傳播，特別是超級細(xì)菌更可通過接觸、環(huán)境、飼料、肥料和食品等環(huán)節(jié)在動物、微生物和人之間傳播。進(jìn)入食物鏈和流通環(huán)節(jié)的超級細(xì)菌，將使消費者承擔(dān)更大的食品安全和生命健康風(fēng)險。

例如美國伊利諾伊大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，土壤和農(nóng)田地下水中的細(xì)菌從來自豬的腸道菌那里獲得了耐受四環(huán)素的耐藥基因。耐藥基因長期存在于土壤和水生細(xì)菌中，而且可能傳播到那些毒性很強(qiáng)的細(xì)菌從而形成超級細(xì)菌。如果人飲用這樣的水，就會被超級細(xì)菌感染。而人類消費排泄的富含抗生素殘留的廢物如果污染環(huán)境和食物鏈，自然環(huán)境中的細(xì)菌接觸到各種各樣的大量抗生素，由此產(chǎn)生了耐藥性，細(xì)菌耐藥性擴(kuò)散的鏈條由此形成。

因為抗生素的濫用，食源性動物很可能是一個蓄積耐藥細(xì)菌，并向人體傳遞耐藥細(xì)菌的儲蓄庫。我們吃的動物源性食品可能含有抗生素殘留和耐藥菌，而且能把人體變成了一個培養(yǎng)超級細(xì)菌的小環(huán)境。一旦發(fā)生細(xì)菌感染，即使從來沒有使用過抗生素藥物的人，同樣可能面臨抗生素治療束手無策的局面。中國、美國、英國和德國也相繼出現(xiàn)“耐藥寶寶”，這些被稱為“耐藥寶寶”的嬰兒對7種抗生素都有耐藥性，嬰兒耐藥性是因母親吃抗生素殘留肉禽時，攝入過量抗生素殘留，繼而傳給胎兒，產(chǎn)生耐藥菌。

4 預(yù)防超級細(xì)菌

4.1 國際組織

為加強(qiáng)對獸用抗生素耐藥性的管理，各國際組織都成立了相應(yīng)的耐藥性特設(shè)工作組，召開相關(guān)會議和制定相關(guān)文件。

1999年5月OIE成立了抗生素耐藥性特設(shè)工作組（0IE ad hoc group on antimicrobial resistance），并限定了其職權(quán)范圍，包括控制并減少耐藥性產(chǎn)生的方法（抗生素合理使用）；對動物及公共衛(wèi)生相關(guān)的危險性進(jìn)行風(fēng)險評估和管理；監(jiān)測計劃及實驗室方法間的調(diào)和；改善對全世界抗生素耐藥性知識的認(rèn)識（數(shù)據(jù)收集）。

2006年7月食品法典委員會（codex alimentarius commission，CAC）第29屆會議設(shè)立了政府間抗生素耐藥性特設(shè)工作組，該工作組和食品衛(wèi)生法典委員會、食品獸藥殘留法典委員會有交叉聯(lián)系，旨在提供以科學(xué)為依據(jù)的指導(dǎo)，評估食品和飼料中存在的（通過食品及飼料傳遞的）耐藥微生物及耐藥基因給人體健康帶來的危險性，并提供適當(dāng)?shù)奈ｋU管理咨詢，從2007年起，在4年內(nèi)完成該項工作。

獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（international cooperation on harmonization of technical requirements for the registration of veterinary medicinal，VICH）是一個由OIE幫助成立的協(xié)調(diào)獸用藥品注冊要求的三邊（歐盟-美國-日本）機(jī)構(gòu)。VICH下設(shè)9個專家工作組，其中包括抗生素耐藥性專家工作組（antimicrobial resistance expert working groups），該工作組負(fù)責(zé)針對耐藥性問題提出建議，制定國際公認(rèn)的管理和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

各國際組織間還不斷的進(jìn)行交流和合作，尤其是WHO、OIE和FAO等涉及公共衛(wèi)生和食品安全的重要組織，先后召開了多次國際聯(lián)合專家咨詢會來討論非人類用抗生素耐藥性的有關(guān)問題，并制定了一系列管理策略。1997年，在柏林召開的世界衛(wèi)生組織會議倡議在動物飼料中謹(jǐn)慎使用抗生素，以減少病原菌抗藥性的擴(kuò)散。同年3月，國際糧農(nóng)組織在巴黎召開會議，會議確定通過“風(fēng)險分析、風(fēng)險處理、慎用抗生素和抗藥性檢測”來控制飼料中使用抗生素對公眾健康的威脅。會議提議成立歐洲細(xì)菌抗藥性檢測體系，以發(fā)現(xiàn)對抗生素具有抗藥性的病原菌。耐藥性問題是一個多因素問題，需要多方位和多機(jī)構(gòu)聯(lián)合采取措施加以解決。因此，WH0和FA0、0IE共同考慮關(guān)于非人類用抗生素耐藥性問題，于2003年和2004年在瑞士日內(nèi)瓦召開了關(guān)于“非人類用抗生素使用與耐藥性”2次研討會，專家普遍認(rèn)為非人類用抗生素的使用導(dǎo)致動物性食品中耐藥菌的產(chǎn)生，通過食源性途徑和其他途徑耐藥菌株最終可以從動物轉(zhuǎn)移到人。非人類用抗生素使用和耐藥性相關(guān)風(fēng)險應(yīng)該作為人類安全評估的一部分；應(yīng)考慮建立每種抗生素-動物-病原體耐藥臨界值；WHO負(fù)責(zé)制定“人醫(yī)上極重要的抗生素目錄”，OIE負(fù)責(zé)制定“獸醫(yī)上重要的抗生素目錄”等。

4.2 歐盟

1986年，瑞典成為首個在動物飼料中部分禁用AGP（抗生素生長促進(jìn)劑）的國家。1991年，法國政府規(guī)定，進(jìn)口的鴨、鵝產(chǎn)品必須具備無抗生素殘留證明。1998年底，歐盟委員會頒布了桿菌肽鋅、螺旋霉素、維吉尼亞霉素和泰樂菌素4種抗生素在畜禽飼料中作為生長促進(jìn)劑使用的禁令，禁令自1999年7月1日起生效。這4種抗生素占動物抗生素市場總份額的80%。同時歐盟關(guān)于一些抗球蟲藥的使用許可在1999年到期后將不再延期。除了幾種廣泛使用的抗球蟲藥，允許在飼料中繼續(xù)使用的抗生素促生長劑只有莫能霉素、鹽霉素、黃霉素和卑霉素4種。歐盟認(rèn)為，這4種藥在當(dāng)前的人藥體系中不重要，不會導(dǎo)致人類致病菌產(chǎn)生抗藥性。從2006年1月1日起，歐盟全面禁止食品動物使用抗生素促生長飼料添加劑，抗生素只能用于治療目的。

在歐盟成員國中，在食源性動物抗生素使用管理方面走在最前列的是出口豬肉大國-丹麥。1998年4月，丹麥豬肉行業(yè)宣布35公斤以上生豬自愿停止使用一切抗生素飼料；同年，丹麥政府開始對使用抗生素的豬收稅（每頭豬2美元）。2000年，丹麥政府下令，所有動物，不論大小，一律禁用抗生素飼料。禁用當(dāng)年，豬出現(xiàn)大量病患，動物醫(yī)用抗生素使用量比1999年多了20多t。不過，另一數(shù)據(jù)更值得關(guān)注：動物抗生素（包含抗生素飼料和動物醫(yī)用抗生素）的年使用量，從1995年的210 t，降至2000年的96 t。此后，丹麥養(yǎng)殖業(yè)者通過改善飼料、打造環(huán)境舒適的豬舍等措施，最終使動物醫(yī)用抗生素的使用量也降低了。禁用抗生素飼料不僅讓丹麥?zhǔn)秤萌飧踩?，還讓丹麥人感染耐藥性腸球菌的數(shù)量不斷減少。

從《英國抗生素應(yīng)用以及若干人畜病原耐藥性的概況：2007》獲悉，從2004～2007年，英國平均每噸用于生產(chǎn)食品的屠宰動物活重所分?jǐn)偟目股劁N售量從80g降低到60g。

4.3 美國

美國是世界最大的畜禽產(chǎn)品出口國之一，在制定抗生素促生長劑和治療用藥物的使用標(biāo)準(zhǔn)方面具有舉足輕重的地位。美國所考慮的措施集中于使用風(fēng)險評估策略來保護(hù)人類健康，同時承認(rèn)飼用抗生素對改善人類健康，提供大量和廉價的肉蛋奶方面都是很重要的。但在超級細(xì)菌等耐藥性病菌發(fā)展的情況下，美國生產(chǎn)商和動物藥物管理部門與公眾加強(qiáng)了抗生素促生長劑的安全性方面的溝通。美國對抗生素的安全性評估和耐藥性監(jiān)測很嚴(yán)格，如果發(fā)現(xiàn)耐藥菌特別是超級細(xì)菌產(chǎn)生，便采取相應(yīng)的措施，包括收回藥物使用許可證。1996年由美國FDA、疾病控制和預(yù)防中心、農(nóng)業(yè)部協(xié)作成立了國家抗生素耐藥性檢控體系。該機(jī)構(gòu)已開始實施一系列研究項目，包括飼料中通過食物鏈傳播的病原菌的檢測新方法，以及這些病菌獲得耐藥性的機(jī)理。現(xiàn)在慎用抗生素原則與流行病學(xué)和微生物學(xué)檢控一道構(gòu)成了美國防止抗生素促生長劑引起耐藥性的首要防線。2002年，美國政府也出臺了針對養(yǎng)殖業(yè)促生長目的抗生素安全性評估的專門指導(dǎo)方針。

2008年獸藥用戶收費修正案（ADUFA）第105章修正了美國食品、藥物與化妝品法案第512章，要求應(yīng)用含有抗生素活性成分新獸藥的申請商向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交年度報告，報告需要包括食源性動物用藥中每種成分的用量及銷售情況，還要包括產(chǎn)品經(jīng)銷商的信息。制定該項立法以幫助FDA分析人類和食源性動物用藥的持續(xù)相互作用（包括耐藥性）、功效和安全性。ADUFA第105章將FDA年度匯總報告的信息公開化。

4.4 發(fā)達(dá)國家

一些發(fā)達(dá)國家針對耐藥性問題都采取了一系列措施，包括成立耐藥性管理工作組、制定相關(guān)文件指南和召開相關(guān)會議、進(jìn)行耐藥性風(fēng)險分析、建立耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)、對抗生素進(jìn)行分級、慎用抗生素等，但是各個國家又不盡相同。例如加拿大和澳大利亞管理上有很多相似點，都是首先由抗生素相關(guān)的委員會遞交食品動物抗生素使用與耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)報告，然后聯(lián)邦政府根據(jù)遞交的報告進(jìn)行考察商討，發(fā)布回應(yīng)文件，召開研討會，最后提出建議和措施。

4.5 中國

2005年10月28日，中國農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)廢止目錄”中禁止萬古霉素、頭孢哌酮、頭孢噻肟等人用抗生素用于食品動物，原因是會產(chǎn)生耐藥性問題，影響動物疫病控制、食品安全和人類健康（農(nóng)業(yè)部公告第560號）。在2007年4月12日農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“關(guān)于淘汰獸藥品種及獸藥安全評價品種目錄”中指出，對甲磺酸培氟沙星、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星進(jìn)行安全評價，2010年前組織完成風(fēng)險評估和安全評價工作，并根據(jù)評價結(jié)果公布淘汰品種（農(nóng)業(yè)部公告第839號），防止獸用產(chǎn)生耐藥性可能導(dǎo)致人類疾病治療失敗，這表明中國已經(jīng)開始關(guān)注獸用抗生素耐藥性問題[13]。但相比發(fā)達(dá)國家而言，我國還存在很大的差距：沒有專門的工作組來進(jìn)行耐藥性的管理；雖然制定了《中華人民共和國獸藥管理條例》、《飼料和飼料添加劑管理條例》、《獸藥注冊辦法》，而且也涉及到耐藥性問題，但對其并沒有專門的規(guī)定和指南；沒有完善的管理制度，抗生素濫用、誤用很嚴(yán)重；也沒有建立獸用抗生素耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)和耐藥性風(fēng)險評估體系；沒有對抗生素進(jìn)行分級；教育和培訓(xùn)工作也做得不夠到位。

5 未來展望

食源性動物的超級細(xì)菌防控問題是一個涉及全球的復(fù)雜問題，需要國際組織及各國的協(xié)調(diào)一致，需要國際社會共同努力，在防控現(xiàn)有超級細(xì)菌的同時，減少因濫用抗生素而產(chǎn)生新的超級細(xì)菌的可能。中國這方面才剛剛起步，相關(guān)部門應(yīng)該積極學(xué)習(xí)歐盟等發(fā)達(dá)國家的先進(jìn)做法，加大管理力度，各行各業(yè)相關(guān)人員都要積極參與進(jìn)來，共同降低獸用抗生素耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，保護(hù)動物和人類健康和食品安全。

為此，建議采取以下措施：（1）農(nóng)業(yè)部及有關(guān)部門應(yīng)該成立專門的耐藥性小組來負(fù)責(zé)解決耐藥性相關(guān)問題；加強(qiáng)對獸用抗生素的全程管理，控制抗生素的生產(chǎn)和使用規(guī)模；（2）建立覆蓋全國的大型食源性動物細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，定期發(fā)行耐藥監(jiān)測公報，做好抗生素耐藥性監(jiān)測和抗生素使用量監(jiān)測及耐藥性產(chǎn)生后的應(yīng)對措施；（3）制定全面實施執(zhí)業(yè)獸醫(yī)制度與獸藥處方制度，加強(qiáng)基層獸醫(yī)培訓(xùn)，加強(qiáng)養(yǎng)殖戶的教育和引導(dǎo)，改善飼養(yǎng)管理，增強(qiáng)動物的抗病力，搞好預(yù)防接種，減少抗生素的使用；（4）科學(xué)合理使用抗生素，在規(guī)定的使用對象、劑量、期限等范圍內(nèi)使用，遵守休藥期，決不能高等級的人用抗生素獸用；（5）加強(qiáng)進(jìn)口肉類和活食源性動物的檢驗檢疫，防止外源性超級細(xì)菌入侵國內(nèi)；（6）依法嚴(yán)懲濫用抗生素的養(yǎng)殖者和銷售藥物殘留超標(biāo)動物產(chǎn)品的違法行為；（7）加強(qiáng)研究中草藥等抗生素替代藥物。（8）加強(qiáng)國際上的交流和合作，參照國際上的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定，根據(jù)中國的具體情況制定正確合理的措施予以實施。

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