王 涵 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者微炎癥狀態(tài)發(fā)生率高，大量研究證實(shí)其與PD患者營(yíng)養(yǎng)不良及心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，稱(chēng)之為營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化(malnutrition-inflammationatherosclerosis，MIA)綜合征［1］。MIA 綜合征與 PD患者的預(yù)后密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)相關(guān)的炎癥指標(biāo)可預(yù)測(cè)PD患者的死亡率。近年來(lái)微炎癥狀態(tài)備受關(guān)注，本文就PD患者微炎癥狀態(tài)的原因、病理生理機(jī)制及預(yù)防措施作一簡(jiǎn)述。

微炎癥狀態(tài)的概念

早期研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病和終末期腎病(endstage renal disease，ESRD)患者體內(nèi)存在急性時(shí)相反應(yīng)，出現(xiàn)炎癥因子、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等升高。急性時(shí)相反應(yīng)與預(yù)后密切相關(guān)，但患者并無(wú)明顯感染征象，因其臨床及病理生理特點(diǎn)不同于一般微生物感染，故稱(chēng)為“微炎癥狀態(tài)”［2］，即內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)和免疫復(fù)合物等激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致循環(huán)中炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)增高，而臨床上無(wú)明顯癥狀。

微炎癥狀態(tài)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。微炎癥狀態(tài)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及心血管疾病的進(jìn)展中起著重要作用，動(dòng)脈粥樣斑塊是多因素共同作用的結(jié)果，首先病變處出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞聚集，導(dǎo)致炎癥應(yīng)答，釋放炎癥因子，而炎癥因子釋放進(jìn)一步促進(jìn)斑塊形成。原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)亦存在微炎癥狀態(tài)，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)。此外，微炎癥狀態(tài)與ESRD患者多種并發(fā)癥均有一定關(guān)聯(lián)。Stenvinkel等［1］對(duì)109例ESRD患者的研究發(fā)現(xiàn)，22%患者同時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化三種情況，且三者之間存在相互因果關(guān)系，故臨床上提出MIA綜合征的概念。其中微炎癥被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)不良與動(dòng)脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)，同時(shí)MIA狀態(tài)亦影響PD患者生存質(zhì)量及預(yù)后，是死亡率增加的重要因素。

PD導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的原因

微炎癥狀態(tài)在PD患者中發(fā)生率較高。根據(jù)CRP評(píng)估炎癥發(fā)生率為12%～65%。其產(chǎn)生原因復(fù)雜，涉及多種透析和非透析相關(guān)因素(表1)。

表1 腹膜透析患者出現(xiàn)慢性炎癥的原因［3］

透析相關(guān)因素

透析液 腹膜長(zhǎng)期暴露于高滲、高糖、高乳酸鹽的透析液中，葡萄糖降解產(chǎn)物(glucose degradation products，GDP)增加，可導(dǎo)致體內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生非糖基化和糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)蓄積。Schwedler等［4］體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AGE可與特異性受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能 不同轉(zhuǎn)運(yùn)功能提示腹膜對(duì)葡萄糖的平衡作用、肌酐清除力、超濾能力不同。Sezer等［5］發(fā)現(xiàn)炎癥狀態(tài)與轉(zhuǎn)運(yùn)功能密切相關(guān)，高轉(zhuǎn)運(yùn)和高平均轉(zhuǎn)運(yùn)的PD患者微炎癥狀態(tài)發(fā)生率高，其CRP水平高于低轉(zhuǎn)運(yùn)和低平均轉(zhuǎn)運(yùn)者，其機(jī)制不明，可能與高轉(zhuǎn)運(yùn)PD患者營(yíng)養(yǎng)不良和容量負(fù)荷過(guò)重有關(guān)。

此外，腹膜炎、導(dǎo)管出口處感染、導(dǎo)管刺激也是PD患者微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的重要原因。

非透析相關(guān)因素

殘余腎功能狀態(tài) PD患者殘余腎功能狀態(tài)在調(diào)節(jié)活動(dòng)性炎癥中發(fā)揮重要作用。殘余腎功能下降導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，致使外周血單核細(xì)胞活化，血清中CRP，IL-6，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1，髓過(guò)氧化物酶水平顯著升高，最終發(fā)生炎癥反應(yīng)。研究證明殘余腎功能降低與CRP升高密切相關(guān);另外，體內(nèi)循環(huán)內(nèi)皮因子及其可溶性受體濃度與肌酐清除率有關(guān)。事實(shí)上，ESRD患者透析前已出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其腎小球?yàn)V過(guò)率與炎性細(xì)胞因子(如 CRP，IL-6，TNF-α)濃度呈負(fù)相關(guān)［6］;同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎臟切除術(shù)后小鼠的TNF-α和IL-1清除率降低，說(shuō)明腎臟可能參與清除各種炎癥因子，殘余腎功能下降造成炎癥因子清除減少，從而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。

遺傳因素 IL-6的基因功能具有多樣性，IL-6基因啟動(dòng)子174G/C單核苷酸多態(tài)性影響透析患者炎癥反應(yīng)和心血管疾病發(fā)生率。趨化因子受體5(CCR5)是多種促炎癥因子受體，如CCR5基因缺失則導(dǎo)致相應(yīng)受體缺乏，則炎癥反應(yīng)發(fā)生率和心血管疾病的死亡率較低。另外，CRP基因的單核苷酸多態(tài)性亦可決定CRP水平。

容量負(fù)荷 PD患者常有容量超負(fù)荷，可導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)。研究表明容量負(fù)荷與CRP呈正相關(guān)［7］，有心力衰竭病史的PD患者，其CRP水平明顯高于無(wú)此病史的PD患者，目前認(rèn)為其機(jī)制可能與免疫應(yīng)答相關(guān)，容量負(fù)荷增加激活促炎因子，使TNF-α等炎癥因子釋放增加，引起炎癥反應(yīng)。

口腔感染 口腔疾病特別是牙周炎，是微炎癥狀態(tài)發(fā)生的重要來(lái)源。Bayraktar等［8］發(fā)現(xiàn)透析患者的口腔pH值、口腔菌斑指數(shù)均高于健康人，且牙周病變程度重，唾液流速低;另外PD患者的口腔菌斑指數(shù)與高敏CRP升高相關(guān)，但其具體機(jī)制尚不明確。

此外，毒素蓄積、心功能衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化的病變心肌也是PD患者炎癥和免疫系統(tǒng)激活的重要原因。

微炎癥狀態(tài)的病理生理改變

微炎癥狀態(tài)可以改變體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)的病理生理(圖1)，特別是心血管、營(yíng)養(yǎng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)。炎癥因子通過(guò)誘導(dǎo)黏附分子、激活補(bǔ)體等多種途徑(表2)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化、心肌肥厚，并影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況。

加速動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過(guò)程，在最初循環(huán)白細(xì)胞聚集和粥樣硬化斑塊裂解過(guò)程中均有炎癥反應(yīng)參與。

CRP可直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致更多單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)CRP降低主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的表達(dá)及生物活性。eNOS活性降低，抑制一氧化氮(Nitric oxide，NO)的生物利用度，從而抑制血管擴(kuò)張，刺激低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)氧化、平滑肌細(xì)胞增生和單核細(xì)胞黏附。CRP還能上調(diào)血管緊張素I受體，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，上調(diào)人類(lèi)單核細(xì)胞CCR2的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞介導(dǎo)的趨化作用［9］。臨床研究證明CRP增加可預(yù)測(cè)正常人心血管疾病的發(fā)生。對(duì)PD患者的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，CRP＞5mg/L持續(xù)6個(gè)月，即與心臟缺血性疾病的發(fā)生顯著相關(guān)，CRP增加也與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)［10］。

圖1 腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的病理生理改變［3］

IL-6、TNF-α、細(xì)胞間黏附因子 1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等促炎癥反應(yīng)因子，均與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)IL-6能早期預(yù)測(cè)PD患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，也是預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度的最好指標(biāo)。Huber等［11］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，重組IL-6可加劇載脂蛋白E(apolip-oprotein-E，APO-E)缺乏的小鼠早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，表明IL-6可能參與早期動(dòng)脈粥樣硬化形成。同時(shí)Ridker等［12］的臨床研究表明IL-6增加可預(yù)測(cè)健康男性心肌梗死的發(fā)生率。TNF-α增加則能夠預(yù)測(cè)普通人群心肌梗塞后再發(fā)冠脈事件的概率。Papagianni等［13］對(duì) 63例持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)患者隨訪發(fā)現(xiàn)ICAM-1獨(dú)立于其他因素之一，與動(dòng)脈硬化發(fā)生率相關(guān)，其機(jī)制不明。因此，炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

表2 微炎癥的生物標(biāo)記物及作用機(jī)制［3］

促進(jìn)血管、心臟瓣膜鈣化 血管和心臟瓣膜鈣化是ESRD及PD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是影響患者死亡率的重要因素。血管及瓣膜鈣化的調(diào)節(jié)機(jī)制不同，其中包括血管平滑肌轉(zhuǎn)型為成骨細(xì)胞。ESRD患者的血管內(nèi)膜和中膜均可發(fā)生鈣化，是動(dòng)脈粥樣硬化加重的標(biāo)志。其中冠狀動(dòng)脈鈣化被認(rèn)為是影響PD患者預(yù)后的重要因素。

以往研究認(rèn)為，PD患者心臟瓣膜鈣化與炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，但不明確炎癥狀態(tài)的發(fā)生是血管、瓣膜鈣化的合并癥還是參與其進(jìn)展的因素。Tintut等［14］在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過(guò)增加堿性磷酸酶活性和表達(dá)誘導(dǎo)血管鈣化。小鼠體內(nèi)TNF-α與血管鈣化存在密切聯(lián)系，從而證實(shí)了炎癥因子誘發(fā)血管鈣化形成的假說(shuō)。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管PD患者鈣磷乘積＜5 mmol2/L2，炎癥狀態(tài)仍可增加瓣膜鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，且高 CRP提示瓣膜鈣化的 PD患者死亡率高［15］。對(duì)ESRD患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈壁鈣化和非鈣化部分均能檢出CRP的mRNA顯著增加［16］，進(jìn)一步說(shuō)明尿毒癥本身可能介導(dǎo)血管炎癥和血管鈣化的發(fā)展。

體內(nèi)存在的鈣化抑制物在防止血管和瓣膜鈣化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。胎球蛋白A和骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)等是重要的體循環(huán)鈣化抑制物，均與炎癥活動(dòng)具有密切的關(guān)系。胎球蛋白A是肝細(xì)胞合成的負(fù)性急性時(shí)相蛋白(62kD)，可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生、影響 TNF-α 功能。Schafer等［17］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，缺乏胎球蛋白A基因的小鼠喂食礦物質(zhì)和過(guò)量維生素D，其腎臟，肺，心肌，皮膚，血管等多個(gè)器官均出現(xiàn)廣泛的鈣鹽沉積，說(shuō)明胎球蛋白A在抑制器官鈣化的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。同時(shí)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，PD患者胎球蛋白A降低與營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、瓣膜鈣化密切相關(guān)，并提示較高的死亡率和心血管死亡率。

OPG是腫瘤壞死因子受體家族的分泌蛋白，是核因子κB(NF-κB)配體的受體活化劑，在抑制破骨細(xì)胞活化和促進(jìn)其體外凋亡中起重要作用，OPG基因敲除小鼠表現(xiàn)為廣泛主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈中膜鈣化和骨質(zhì)疏松，表明OPG在調(diào)節(jié)血管鈣化和骨代謝中發(fā)揮作用。研究表明PD患者血清OPG水平高于正常人群，并與CRP相關(guān)。此外，透析患者高CRP和高OPG并存時(shí)提示腹部鈣化進(jìn)展迅速［18］。OPG對(duì)無(wú)炎癥狀態(tài)的透析患者無(wú)預(yù)測(cè)死亡率的價(jià)值。因此，OPG在血管鈣化中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

心肌肥厚和心力衰竭 左心室肥厚是ESRD患者最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥之一，可見(jiàn)于75%以上的早期透析患者。尿毒癥心肌肥厚的特點(diǎn)，不僅表現(xiàn)在心肌細(xì)胞肥大，同時(shí)還存在間質(zhì)纖維化。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不僅涉及收縮期高血壓、糖尿病和高齡等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，還涉及容量負(fù)荷增加、尿毒癥毒素、低蛋白血癥、鈣、磷負(fù)超荷等腎臟病相關(guān)危險(xiǎn)因素。目前對(duì)于CRP是否參與其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。體外實(shí)驗(yàn)表明，CRP可通過(guò) NF-κB機(jī)制，直接增強(qiáng)IL-1β激活心肌細(xì)胞誘導(dǎo)型NOS表達(dá)的作用。PD患者心肌肥厚的嚴(yán)重性與CRP增加有關(guān)，目前研究認(rèn)為炎癥和瓣膜鈣化可能是殘余腎功能減低與心肌肥厚之間的紐帶［19］。

炎癥狀態(tài)可能加重心力衰竭。重度心力衰竭患者循環(huán)TNF-α和IL-6水平升高。紐約心臟病協(xié)會(huì)認(rèn)為循環(huán)細(xì)胞因子水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度直接相關(guān)［20］。這可能與促炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)左室重構(gòu)、加重左室功能不全有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究表明，循環(huán)TNF具有負(fù)性肌力作用，當(dāng)停止釋放TNF時(shí)，其負(fù)性肌力作用消失［21］。Wang等［23］研究顯示 PD 患者炎癥狀態(tài)與動(dòng)脈彈性降低、心肌肥厚、擴(kuò)張存在相關(guān)性。此外，心臟收縮和舒張功能障礙的PD患者體內(nèi)存在高水平CRP和IL-6，提示這類(lèi)患者存在心臟衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)，已發(fā)生心力衰竭的PD患者死亡率更高。

心力衰竭患者炎性因子激活可能與循環(huán)內(nèi)毒素水平增加有關(guān)，且合并水腫者內(nèi)毒素水平明顯高于無(wú)水腫者，利尿后內(nèi)毒素水平明顯下降，即所謂容量超負(fù)荷患者的“腸漏假說(shuō)”，其本質(zhì)是腸道通透性改變，導(dǎo)致水腫，同時(shí)細(xì)菌(包括內(nèi)毒素)易位進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致全身性炎癥［23］。細(xì)胞因子的激活可能與容量及非容量因素均有關(guān)。綜上所述，炎性因子激活可能在調(diào)節(jié)心力衰竭進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致死亡率更高。

增加蛋白質(zhì)、能量消耗 ESRD和PD患者發(fā)生蛋白質(zhì)能量消耗和心血管疾病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。蛋白消耗是影響PD患者預(yù)后的重要因素，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡病質(zhì)，既往認(rèn)為與蛋白質(zhì)攝入減少，分解代謝增加有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，微炎癥狀態(tài)可能誘發(fā)厭食癥。厭食癥與炎癥標(biāo)志物(如IL-6和CRP)密切相關(guān)，并能預(yù)測(cè)透析患者的死亡率。促炎性細(xì)胞因子刺激瘦素釋放，是急性炎癥導(dǎo)致尿毒癥患者厭食的潛在機(jī)制。在慢性腎功能不全患者中血清瘦素水平增加，與膳食攝入不足和高分解代謝有關(guān)。瘦素通過(guò)抑制神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)肽Y和刺鼠相關(guān)肽同時(shí)刺激下丘腦神經(jīng)元釋放促黑素細(xì)胞激素來(lái)抑制食欲，瘦素還可充當(dāng)炎性細(xì)胞因子，如PYY3-36，生長(zhǎng)素，胰島素和脂聯(lián)素，通過(guò)下丘腦中樞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)參與體內(nèi)能量代謝平衡。PD患者血清瘦素水平的升高與炎癥狀態(tài)和干體重降低有關(guān)，同時(shí)Mak等［24］也報(bào)道了瘦素與炎癥相關(guān)惡病質(zhì)有密切關(guān)系。瘦素受體缺陷小鼠(db/db)和黑皮質(zhì)素受體基因敲除小鼠均未出現(xiàn)尿毒癥相關(guān)惡病質(zhì)，表明下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)(瘦素的中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng))，在尿毒癥相關(guān)惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

可見(jiàn)，PD患者的炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)，目前提出營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合體綜合征(malnutrition inflammation complex syndrome，MICS)的臨床概念，并加以量化，用以評(píng)估透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及死亡率。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR) IR是ESRD常見(jiàn)現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為組織對(duì)胰島素不敏感，IR預(yù)示ESRD患者心血管疾病死亡率增加［25］。盡管透析可在一定程度改善IR，但長(zhǎng)期吸收透析液中葡萄糖進(jìn)一步加重了PD患者代謝紊亂。有研究表明，炎癥狀態(tài)在 IR形成中可能起關(guān)鍵的作用。TNF-α等炎性因子可以抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少骨骼肌吸收葡萄糖，導(dǎo)致IR［26］。噻唑烷二酮類(lèi)可以逆轉(zhuǎn)TNF-α介導(dǎo)的IR、恢復(fù)胰島素的敏感性。另外慢性亞臨床炎癥、肥胖、IR及動(dòng)脈粥樣硬化之間存在密切聯(lián)系，提示ESRD患者的微炎癥狀態(tài)、肥胖、IR和心血管疾病可能存在一定聯(lián)系。初步研究表明PD患者IR與慢性炎癥之間也存在聯(lián)系。

微炎癥狀態(tài)的防治

持續(xù)的微炎癥狀態(tài)可影響體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)，加重動(dòng)脈硬化、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。因此在炎癥狀態(tài)早期給予合理干預(yù)，對(duì)于降低PD患者并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率有重要意義。

藥物治療 抗炎治療能有效地降低PD患者發(fā)病率和死亡率，可應(yīng)用他汀類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、過(guò)氧化物酶增生物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑和抗氧化劑等多種藥物控制炎癥狀態(tài)。

羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類(lèi)) 此類(lèi)藥物通過(guò)抑制膽固醇合成、脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定斑塊等機(jī)制降低冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞部分功能。研究還發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可抑制動(dòng)脈血管壁炎癥反應(yīng)［27］。其作用機(jī)制包括:減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集，抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞間黏附分子及金屬蛋白酶表達(dá)等。存在高炎癥狀態(tài)PD患者服用辛伐他汀后，CRP和IL-6等炎癥因子水平顯著降低，而IL-10等抗炎癥因子水平明顯升高。

ACEI和血管緊張素受體抑制劑(ARB) 血管緊張素系統(tǒng)可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)發(fā)展，誘發(fā)斑塊不穩(wěn)定性，造成急性冠脈綜合征。AngⅡ可通過(guò)AngⅡ型受體通路激活NF-κB和APO等轉(zhuǎn)錄因子，表達(dá)IL-6、VCAM和 TGF-α等多種細(xì)胞因子，介導(dǎo)微炎癥反應(yīng)。ARB可阻滯C-C趨化因子2b型受體，干擾其在炎癥部位招募單核細(xì)胞，從而直接調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎癥作用，減輕炎癥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞功能的損害［28］。

過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)激動(dòng)劑巨噬細(xì)胞大量表達(dá)PPAR，活化巨噬細(xì)胞可釋放多種促炎介質(zhì)，目前認(rèn)為PPAR在巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起重要作用，可抑制巨噬細(xì)胞上脫輔基蛋B受體表達(dá)［29］，并誘導(dǎo)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡，減少巨噬細(xì)胞炎性因子的釋放，如 TNF-α、IL-1、IL-6等。PPARγ的配體羅格列酮激活 PPAR后，通過(guò)對(duì)NF-κB的抑制，使細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放減少，降低炎癥反應(yīng)發(fā)生率。

非藥物治療 針對(duì)導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的透析相關(guān)因素，亦可減輕微炎癥狀態(tài)。

改進(jìn)葡萄糖透析液的生物不相容性 傳統(tǒng)透析液中含高糖、高乳酸鹽、高GDP和低PH值，長(zhǎng)期應(yīng)用可影響腹膜功能。生物相容性透析液可能增強(qiáng)宿主防御機(jī)制，減少微炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與傳統(tǒng)透析液相比，以碳酸氫鹽/乳酸鹽混合物為緩沖堿的中性透析液，可降低GDP產(chǎn)生，降低IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而減少微炎癥發(fā)生率。另外，使用生物相容性透析液的透析患者，其腹膜間皮細(xì)胞損害及腹膜纖維化發(fā)生率也較低。

控制容量負(fù)荷 能否維持容量平衡是判斷PD患者預(yù)后的重要指標(biāo)，有效控制容量負(fù)荷可以降低PD患者微炎癥狀態(tài)發(fā)生率。患者應(yīng)限制鹽、水分?jǐn)z入，有殘余腎功能的患者，可應(yīng)用利尿劑增加尿量從而降低容量負(fù)荷。此外，艾考糊精透析液能夠減少PD患者細(xì)胞外容積，盡管透析超濾量與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)，但艾考糊精對(duì)于細(xì)胞外液的影響主要取決于PD患者初始容量，而非腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

微炎癥狀態(tài)與PD患者預(yù)后的評(píng)估

已有充足的證據(jù)表明，微炎癥狀態(tài)是預(yù)測(cè)透析患者死亡率和心血管死亡率的有效指標(biāo)。Bergstr?m［30］的早期研究表明，CRP 上升與血液透析患者死亡率增長(zhǎng)之間存在相關(guān)性。隨后，其他研究亦證實(shí)PD患者體內(nèi) CRP水平與死亡率相關(guān)。Herzig等［31］對(duì)50例PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，高CRP水平增加急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，Wang等［32］得到相似結(jié)論，即CRP升高，獨(dú)立于其他心血管、透析、營(yíng)養(yǎng)和生化參數(shù)等指標(biāo)，預(yù)測(cè)死亡率及心血管的發(fā)病率。對(duì)PD患者為期5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)CRP≥10mg/L時(shí)，其死亡率增加超過(guò)3倍［33］。因此，高水平CRP已被證明可以獨(dú)立于其他傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生。

連續(xù)測(cè)量CRP在預(yù)測(cè)透析患者的預(yù)后中具有重要意義。荷蘭透析充分合作研究表示，單次血液透析后CRP每增加1mg/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)率增加9%，取決于年齡、合并癥、原發(fā)病及營(yíng)養(yǎng)狀況，而與透析前CRP水平無(wú)關(guān)［34］。連續(xù)長(zhǎng)期(≥6月)隨訪測(cè)量較單次性測(cè)量CRP能更好地預(yù)測(cè)血液透析患者的死亡率。

除了CRP，其他炎癥標(biāo)志物也與死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率增加有關(guān)。已證明IL-6能夠預(yù)測(cè)CKD不同時(shí)期及透析患者的死亡率［35］，可能比CRP更有效地預(yù)測(cè)CKD患者的預(yù)后。此外，血清髓過(guò)氧化物酶、血清透明質(zhì)酸、正五聚蛋白3，胎球蛋白A，可溶性CD14均被證實(shí)可以預(yù)測(cè)PD患者的死亡率及心血管事件的發(fā)生。

小結(jié):微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致PD患者心血管事件高發(fā)的重要誘因，大量研究表明PD本身可以引起微炎癥狀態(tài)，且與PD患者心血管疾病、營(yíng)養(yǎng)、代謝紊亂等并發(fā)癥密切相關(guān)。通過(guò)測(cè)定CRP、IL-6等炎癥因子，可有效預(yù)測(cè)PD患者死亡率及不可逆轉(zhuǎn)的心血管事件發(fā)生率，積極早期干預(yù)微炎癥狀態(tài)，對(duì)緩解PD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而降低死亡率及心血管事件發(fā)生率有重要意義。

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