全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

病史摘要

現(xiàn)病史 39歲女性患者，因“血壓升高9月余，尿檢異常半年，血清肌酐(SCr)升高23d”于2011-09-30入院。

2010年12月患者因頭暈測血壓明顯升高(最高達(dá)180/120 mmHg)，未予重視。2011年3月起先后服用尼群地平(因顏面潮紅停用)、卡托普利、美托洛爾等藥物，血壓波動在140～150/90 mmHg左右。2011年1月出現(xiàn)雙側(cè)腳踝輕度凹陷性水腫，并逐漸加重并延及雙下肢，4月查尿蛋白、隱血均+，未查腎功能，雙腎超聲未見異常，未予診治。同年9月7日因尿量減少、水腫進(jìn)一步加重，查尿蛋白定量2.1 g/24h，紅細(xì)胞滿視野，血白蛋白27 g/L，SCr 124 μmol/L(正常值 53～97μmol/L)，血紅蛋白(Hb)81 g/L，補(bǔ)體C3偏低，自身抗體陰性，甲狀腺功能輕度減退［三碘甲狀腺原氨酸(T3)減低、促甲狀腺激素(TSH)升高］。9月16日于外院行腎活檢診斷為膜增生性腎小球腎炎(MPGN)Ⅰ型，予降壓(氨氯地平、美托洛爾、氯沙坦)、保腎(金水寶、尿毒清)、糾正貧血［促紅細(xì)胞生成系(EPO)、葉酸、生血寧］及左旋甲狀腺素片治療，效果不佳來我院門診，查尿蛋白定量4.59 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)570萬/ml(多形型)，管型陽性，血清白蛋白36.2 g/L，球蛋白20.7 g/L，SCr 166.19 μmol/L，伴高脂血癥，Hb 83 g/L，補(bǔ)體正常，自身抗體陰性。為進(jìn)一步診治收入院。病程中夜尿3～4次/晚，無肉眼血尿，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便、脫發(fā)、口腔潰瘍。精神、食欲、睡眠正常，體重?zé)o明顯減輕。

既往史、過敏史、家族史無特殊。

體格檢查 體溫36.2℃，血壓160/100 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)26.5 kg/m2，貧血貌，全身皮膚未見黃染或出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心、肺聽診未及異常，移動性濁音(-)，雙下肢輕度凹陷性水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量5.77 g/24h(尿量900 ml)，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)420萬/ml(多形型);C3 2mg/L，α2巨球蛋白(α2-MG)2mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)56.3 U/g·Cr，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)7.7mg/L，禁水 13h尿滲透壓 531 mOsm/kg·H2O，尿本周蛋白陰性。尿游離 κ輕鏈63.11mg/L、λ 輕鏈26.91mg/L、κ/λ =2.34。

急性腎小管損傷標(biāo)記物:中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)胞質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)16.74 Ug/L，白細(xì)胞介素18(IL-18)17.28 ng/L，腎損傷分子1(KIM-1)0.18 μg/L。

血液 Hb 79 g/L，WBC 5.8 ×109/L，中性/淋巴0.6/0.32，血小板149×109/L，白蛋白32.8 g/L，球蛋白20.2 g/L，尿素氮8.57 mmol/L，SCr 147.63 μmol/L，尿酸295 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶22 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶25 U/L，總膽固醇6.3 mmol/L，三酰甘油2.3 mmol/L，Na+138 mmol/L，K+3.3 mmol/L，Cl-109 mmol/L，TCO226 mmol/L，Ca2+1.9 mmol/L，P3+1.3 mmol/L，空腹血糖 4.6 mmol/L，糖化血紅蛋白4.6%。

免疫學(xué)檢查 補(bǔ)體 C3 0.935 g/L，C4 0.211 g/L，抗體 A-Sm、A-RNP、SSA、SSB 陰性，抗心磷脂抗體譜 IgM、IgA、IgG(－)，IgG 6.13 g/L，IgA 1.36 g/L，IgM 1.08 g/L，IgE ＜ 20 IU/ml，ASO 26.7 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)＜20 IU/ml，狼瘡樣抗凝因子陰性。血游離κ輕鏈22.17mg/L、λ輕鏈22.15mg/L、κ/λ=1。免疫固定電泳未見異常單克隆免疫球蛋白條帶。乙肝兩對半抗HBsAb、抗HBcAb陽性。外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+592個/μl，CD8+340個/μl，CD3+954 個/μl，CD20+29 個/μl。甲狀腺功能及抗體檢查未見明顯異常。直接、間接抗人球蛋白(coombs)試驗陰性。球蛋白冷沉淀229.41mg/L。

骨髓穿刺檢查 大致正常骨髓象:骨髓增生明顯活躍，粒系58.5%，紅系22.0%，粒:紅=2.66:1，淋巴細(xì)胞17.0%，單核細(xì)胞2.5%，漿細(xì)胞0%。

雙腎B超 左131 mm×62 mm×54 mm，右137 mm×52 mm×68mm，體積增大，結(jié)構(gòu)清楚。

輔助檢查 頭顱、骨盆平片未見異常。心臟超聲:左心增大，輕度二尖瓣、主動脈反流。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條，15個腎小球，見3個細(xì)胞性新月體。腎小球呈結(jié)節(jié)樣病變，系膜基質(zhì)增多伴系膜細(xì)胞增生(圖1)，系膜區(qū)擠壓血管袢致其開放欠佳，外周袢融合，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson:節(jié)段系膜區(qū)見少量嗜復(fù)紅物，少數(shù)外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變中度伴輕度急性病變。多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，非萎縮小管基膜亦增厚，間質(zhì)纖維化++。小灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，散在小管炎，管腔內(nèi)少量蛋白管型，間質(zhì)較多單個核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，亦見少量中性粒細(xì)胞，偶見管周毛細(xì)血管內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集。個別小動脈內(nèi)膜增厚。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG++，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于系膜區(qū)，呈類線狀沉積于血管袢及球囊壁(圖2)。IgM+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。C3++，1個腎小球呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgA、C1q陰性。IgG亞型染色:IgG2++、IgG4++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及球囊壁，IgG1、IgG3陰性。腎組織輕鏈染色陰性。

電鏡 腎小球呈結(jié)節(jié)樣病變，系膜區(qū)見無定型的中～高電子密度的致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放，基膜厚約270～315 nm，基膜內(nèi)側(cè)彌漫泥沙樣高電子密度的致密物沉積(圖3)。腎小球足細(xì)胞足突廣泛性融合70～80%，胞質(zhì)少量微絨毛化。遠(yuǎn)端腎小管基膜外側(cè)亦見大量泥沙樣高電子密度的致密物分布。管周毛細(xì)血管未見電子致密物沉積。

診斷分析 該患者為中年女性，病程9月，臨床特點(diǎn)如下:(1)尿檢示大量蛋白尿及鏡下血尿，腎小管損傷較重;(2)SCr輕度升高;(3)血壓明顯升高，最高180/120 mmHg;(4)與SCr升高程度不平行的中度貧血;(5)病程中曾出現(xiàn)補(bǔ)體C3降低;(6)B超提示雙腎體積體積偏大，皮髓界限清楚。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，診斷需考慮以下可能:(1)MPGN:患者尿檢示大量蛋白尿及鏡下血尿，SCr輕度升高，病程中曾出現(xiàn)補(bǔ)體降低，以上特點(diǎn)均提示MPGN可能，但患者SCr僅輕度升高，無法以腎功能不全解釋其中度貧血;同時患者無感染性疾病病史，冷球蛋白無明顯升高，無明確MPGN誘因。(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN):除上述MPGN特點(diǎn)外，SLE可累及血液系統(tǒng)，合并貧血，但進(jìn)一步檢查患者ANA、Ads-DNA、抗心磷脂抗體譜等多種抗體均陰性，溶血檢查Coombs試驗陰性，不支持SLE-LN診斷。(3)患者貧血表現(xiàn)突出，需排除血液系統(tǒng)疾病可能:患者行血尿輕鏈檢查及免疫固定電泳未見明顯異常，骨髓穿刺未見漿細(xì)胞增生，無血液系統(tǒng)疾病依據(jù)。為明確診斷，行腎活檢穿刺檢查。

圖1 腎小球結(jié)節(jié)樣病變，系膜基質(zhì)增多伴系膜細(xì)胞增生(PAS，×400)

圖2 IgG++呈類線狀沉積于血管袢、系膜區(qū)、球囊壁及腎小管基膜(IF，×200)

圖3 腎小球基膜內(nèi)側(cè)彌漫泥沙樣高電子密度的致密物沉積(EM)

鑒于患者腎小球病理表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變，結(jié)合臨床，參考腎小球結(jié)節(jié)樣病變診斷流程(圖4)診斷分析如下:(1)糖尿病腎病:表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變，雙腎體積偏大，但患者糖代謝檢查無異常，排除糖尿病腎病可能。(2)自身免疫性疾病:如前所述，患者自身抗體檢查均陰性，排除自身免疫性疾病可能。(3)系統(tǒng)性淀粉樣變性:系統(tǒng)性淀粉樣變性患者常為低血壓，該患者血壓明顯升高，同時組織學(xué)未見PAS均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，超微結(jié)構(gòu)未見纖維絲樣物質(zhì)沉積，不支持淀粉樣變性診斷。(4)輕鏈沉積病(LCDD)或重鏈沉積病(HCDD):可表現(xiàn)蛋白尿及鏡下血尿，通常伴血壓升高，即使已出現(xiàn)SCr升高，雙腎體積仍偏大，同時可合并血液系統(tǒng)受累，如貧血等。其中HCDD高血壓更為突出，腎外表現(xiàn)相對較少，可合并低補(bǔ)體血癥，更符合該患者臨床表現(xiàn)。進(jìn)一步行腎組織輕鏈染色檢查，患者腎組織κ、λ輕鏈染色均陰性，排除LCDD可能?；颊呙庖邿晒馊旧獻(xiàn)gG除血管袢沉積外尚有腎小管基膜沉積，提示存在γ重鏈成分的腎小管基膜沉積，而輕鏈染色陰性則排除了免疫球蛋白沉積的可能。進(jìn)一步的電鏡觀察可見彌漫泥沙樣高電子密度的致密物沉積于腎小球基膜內(nèi)側(cè)及遠(yuǎn)端腎小管基膜外側(cè)，最終確診HCDD。

最后診斷:(1)HCDD;(2)急性腎損傷(1期)。

圖4 腎小球結(jié)節(jié)樣病變診斷流程

討 論

自1971年Glenner［1］首次描述了淀粉樣免疫球蛋白沉積以來，多種單克隆免疫球蛋白沉積所致的疾病陸續(xù)被報道。此組疾病依超微結(jié)構(gòu)改變可以分為兩類［2］:一類以有形結(jié)構(gòu)，如纖維絲樣結(jié)構(gòu)(淀粉樣變性)或微管狀結(jié)構(gòu)(冷球蛋白血癥、免疫觸須樣病)的物質(zhì)沉積為主;而另一類則以無具體形態(tài)的電子致密物沿基膜沉積為主，如LCDD、輕重鏈沉積(LHCDD)及HCDD。在臨床上，LCDD、LHCDD和HCDD由于其發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)均相類似，統(tǒng)稱為單克隆免疫球蛋白病(MIDD)，其來源為異常增生的漿細(xì)胞所導(dǎo)致的輕鏈或重鏈的分泌異常，其病因包括多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥及意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)等。

在MIDD中，HCDD相對少見。紐約Presbyterain醫(yī)院曾總結(jié)了其1982～2000年中7 241例腎活檢病理結(jié)果，其中 HCDD僅 6例，占0.33%［3］。HCDD因單克隆免疫球蛋白重鏈沉積于組織器官而命名，其中較常見重鏈的包括 γ1、γ2、γ3、γ4、α 五種亞型。在 HCDD，單克隆漿細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌的異常截短的重鏈，通常為CH1恒定區(qū)(罕見CH2、J區(qū))缺失［4］。正常生理情況下，重鏈?zhǔn)紫葢{借CH1區(qū)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的免疫球蛋白結(jié)合蛋白相連接，繼而與輕鏈組裝成為完整的免疫球蛋白;而CH缺失的重鏈則大多游離于血液中，僅部分與輕鏈結(jié)合。經(jīng)過血液循環(huán)，游離的重鏈不斷沉積于受累組織器官［5］。研究發(fā)現(xiàn)，在有重鏈沉積的疾病中，如HCDD、LHCDD，VH(重鏈可變區(qū))存在個別氨基酸的變化，使重鏈的理化特性(如所帶電荷、疏水性)發(fā)生改變，更易于沉積［6］。

與淀粉樣變性不同，LCDD/HCDD主要導(dǎo)致受累器官細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)(其成分包括Ⅳ型膠原，層粘連蛋白，纖維連接蛋白等［7，8］)的聚集，最終造成腎小球及腎小管基膜增厚，出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣病變以及腎間質(zhì)纖維化。由于HCDD相對更為罕見，目前關(guān)于細(xì)胞外基質(zhì)增生機(jī)制的研究進(jìn)展主要來源于LCDD。有研究表明LCDD患者腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子 β(TGF-β)高表達(dá)［9］，亦有研究提示 LCDD 患者血清中的輕鏈可以刺激系膜細(xì)胞，激活血小板衍生長因子β(PDGF-β)及其受體，產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)，增加細(xì)胞增生因子Ki-67的表達(dá)，從而使系膜細(xì)胞的表型向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致ECM的合成增加及降解減少［8，10］。

在臨床表現(xiàn)方面，HCDD與LCDD及LHCDD有相似之處，但也略有不同。以該患者為例，總結(jié)其臨床特點(diǎn):(1)患者出現(xiàn)大量蛋白尿(5.77 g/24h)，但低蛋白血癥不明顯(血白蛋白32.8 g/L)，這與單克隆免疫球蛋白病患者體內(nèi)存在異常球蛋白成分(如異常輕鏈或重鏈)相關(guān)，腎臟所漏出的白蛋白只是其蛋白尿組成中的一部分，因此易出現(xiàn)蛋白尿與血白蛋白相互不平行;(2)患者以高血壓為首發(fā)癥狀，血壓曾高達(dá)180/120 mmHg，LCDD與HCDD患者均可出現(xiàn)高血壓，但以HCDD患者更為常見。(3)病程中曾出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥:與LCDD不同，HCDD由于大量重鏈成分的沉積，可在局部結(jié)合補(bǔ)體，進(jìn)而出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，腎組織亦可見補(bǔ)體成分沉積，該患者腎臟即有補(bǔ)體C3沉積。(4)血清學(xué)檢查未見明顯異常:LCDD患者血液內(nèi)可有異常的單克隆輕鏈升高，而HCDD患者血輕鏈檢查正常，同時HCDD患者血、尿蛋白電泳M蛋白檢出率較LCDD為低，如該患者血清免疫固定電泳即未見單克隆條帶。LCDD與HCDD臨床特點(diǎn)具體比較見表1。

表1 LCDD、LHCDD及HCDD沉積病臨床特點(diǎn)比較

HCDD患者光鏡下多表現(xiàn)為腎小球結(jié)節(jié)樣病變，但有多種疾病均可造成結(jié)節(jié)樣病變，均有各自病理表現(xiàn)特點(diǎn)，如淀粉樣變性的結(jié)節(jié)與大多數(shù)結(jié)節(jié)樣病變不同，其PAS染色為淡染，同時剛果紅染色為陽性;糖尿病腎病的K-W結(jié)節(jié)通常表現(xiàn)為PAS強(qiáng)陽性、大小不均一的結(jié)節(jié)，其嗜銀性較其他疾病更強(qiáng);纖維連接蛋白腎小球病Fibrinectin染色陽性，其結(jié)節(jié)Masson三色染色顯示為紅色;LCDD及HCDD均表現(xiàn)為PAS陽性，大小較均一的非嗜銀性結(jié)節(jié)，但可以通過腎組織輕鏈染色檢查將兩者區(qū)分。各種結(jié)節(jié)性腎小球疾病的病理特點(diǎn)見表2。

HCDD患者腎組織如果行重鏈染色可以顯示為γ、α或μ重鏈單克隆陽性，其中γ重鏈可以為γ1、γ2、γ3、γ4等各種亞型，進(jìn)一步的特異性染色提示多數(shù)患者為重鏈CH1段缺失。

影響HCDD患者預(yù)后的因素較多，個體之間差異較大。研究表明，自出現(xiàn)臨床癥狀開始，MIDD生存時間為1月～10年不等，其中合并多發(fā)性骨髓瘤的患者整體生存預(yù)后明顯變差。腎活檢時SCr明顯升高的患者腎臟存活率低，但對人生存時間無明顯影響。

表2 結(jié)節(jié)性腎小球疾病的組織特殊染色特點(diǎn)

與其他類型的MIDD相同，HCDD的治療主要采用化療，通過抑制漿細(xì)胞增生，對于減少單克隆免疫球蛋白的生成及組織沉積可有一定幫助。該患者出院后給予沙立度胺+地塞米松(TD)方案化療，4個療程后尿檢蛋白減少至0.46 g/24h，SCr降低至71.60 μmol/L。

有報道提示經(jīng)長期化療后MIDD患者結(jié)節(jié)樣病變和組織輕鏈沉積均可消失［11］。近年來，大劑量化療(HDC)聯(lián)合外周血自體干細(xì)胞移植(PBSCT)治療MIDD取得了較好的療效，Royer等［12］報道了11例LCDD/LHCDD患者(其中4例已行腎臟替代治療)，行HDC/PBSCT治療，8例患者血、尿單克隆免疫球蛋白水平降低，其中6例完全消失，受累器官功能均明顯恢復(fù)，無1例因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡。

小結(jié):HCDD作為一種較為罕見的單克隆免疫球蛋白病，在臨床上需注意與其他類型的腎小球結(jié)節(jié)樣病變相鑒別，其腎外表現(xiàn)相對較少，但血尿、高血壓及腎功能不全發(fā)生率相對較高?；熂白泽w干細(xì)胞移植是其治療的主要手段。

1 Glenner GG，Terry W，Harada M，et al.Amyloid fibril proteins:proof of homology with immunoglobulin light chains by sequence analyses.Science，1971，172(3988):1150 －1151.

2 Ronco PM，Alyanakian MA，Mougenot B，et al.Light chain deposition disease:a model of glomerulosclerosis defined at the molecular level.J Am Soc Nephrol，2001，12(7):1558 － 1565.

3 Lin J，Markowitz GS，Valeri AM，et al.Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease:the disease spectrum.J Am Soc Nephrol，2001，12(7):1482 －1492.

4 Aucouturier P，Khamlichi AA，Touchard G，et al.Brief report:heavychain deposition disease. N Engl J Med， 1993， 329(19):1389－1393.

5 Moulin B，Deret S，Mariette X，et al.Nodular glomerulosclerosis with deposition of monoclonal immunoglobulin heavy chains lacking C(H)1.JAm Soc Nephrol，1999，10(3):519 －528.

6 Cheng IK， Ho SK， Chan DT， et al. Crescentic nodular glomerulosclerosis secondary to truncated immunoglobulin alpha heavy chain deposition.Am JKidney Dis，1996，28(2):283 －288.

7 Bruneval P，F(xiàn)oidart JM，Nochy D，et al.Glomerular matrix proteins in nodular glomerulosclerosis in association with light chain deposition disease and diabetes mellitus.Hum Pathol，1985，16(5):477 －484.

8 Keeling J，Herrera GA.Matrix metalloproteinases and mesangial remodeling in light chain-related glomerular damage.Kidney Int，2005，68(4):1590 －1603.

9 Zhu L，Herrera GA，Murphy-Ullrich JE，et al.Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease.Role for transforming growth factor-beta. Am J Pathol， 1995， 147(2):375－385.

10 Keeling J，Teng J，Herrera GA.AL-amyloidosis and light-chain deposition disease light chains induce divergent phenotypic transformations of human mesangial cells.Lab Invest，2004，84(10):1322－1338.

11 Komatsuda A，Wakui H，Ohtani H，et al.Disappearance of nodular mesangial lesions in a patient with light chain nephropathy after longterm chemotherapy.Am JKidney Dis，2000，35(3):E9.

12 Royer B，Arnulf B，Martinez F，et al.High dose chemotherapy in light chain or light and heavy chain deposition disease.Kidney Int，2004，65(2):642－648.