國(guó)產(chǎn)培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)觀察

孫立偉，孫志明，吳劍涓（.天津市環(huán)湖醫(yī)院十三病區(qū)，天津300060；2.天津市環(huán)湖醫(yī)院臨床藥學(xué)室，天津300060）

培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。體外研究[1]顯示，培美曲塞是一種新的人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥，是葉酸類似物，可抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，而這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致嘌呤及嘧啶合成障礙，使細(xì)胞停滯于S期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡以達(dá)到抗癌作用，近年來在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療中取得了較好的療效[2]。培美曲塞與其他化療藥相比，不良反應(yīng)輕、安全性好、患者容易耐受。本研究使用國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口培美曲塞治療晚期復(fù)發(fā)或進(jìn)展期NSCLC患者，觀察2種藥在治療1年后的療效及不良反應(yīng)，為臨床選擇藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2010年5月－2011年6月（即用藥截止時(shí)間為2012年6月）收治的晚期NSCLC患者共62例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC，為未經(jīng)手術(shù)及放射治療的初治患者，一線使用培美曲塞化療。其中，男性28例，女性34例；平均年齡（56±9）歲；腺癌46例，鱗癌16例。按照1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）肺癌TNM分期，Ⅲa期24例（其中腺癌17例，鱗癌7例），Ⅲb期23例（其中腺癌16例，鱗癌7例），Ⅳ期15例（其中腺癌13例，鱗癌2例）。Karnofsky評(píng)分（KPS評(píng)分）均≥70分。按照使用培美曲塞種類的不同分為2組，見表1。2組患者均行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查。檢查結(jié)果提示：血常規(guī)所示白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板均在正常值范圍內(nèi)；肝、腎功能正常；心電圖無異常表現(xiàn)且既往無心臟病史。

表1 2組患者臨床基本特征比較Tab 1 Comparison of basic characteristics between 2groups

1.2 治療方法

2組均使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，具體為：第1天，先給予培美曲塞500 mg·m－2+生理鹽水100 mL，靜脈滴注；然后給予順鉑75 mg·m－2+生理鹽水500 mL，靜脈滴注，2種藥間隔需＞30 min。21 d為1個(gè)周期，第22天開始下1周期治療，共6個(gè)周期。為減少皮疹發(fā)生，在培美曲塞治療前1天、當(dāng)日和治療后次日，常規(guī)口服地塞米松3.75 mg，每日2次。為降低骨髓毒性的發(fā)生，第1次給予培美曲塞治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，具體用量是400 μg·d－1，整個(gè)治療周期一直服用，在最后1次給予培美曲塞后21 d停服；同時(shí)，患者還需在第1次使用培美曲塞前7 d內(nèi)肌肉注射維生素B121000 μg 1次，以后每3個(gè)周期肌肉注射1次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行?；熐熬Ｒ?guī)給予5-羥色胺受體拮抗藥托烷司瓊6 mg，以預(yù)防惡心、嘔吐等胃腸道副反應(yīng)。

1.3 觀察項(xiàng)目

化療期間觀察2組患者血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性、肝腎功能毒性、皮疹情況、體力及生活質(zhì)量情況和治療1年后臨床療效。不良反應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）《抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》，分為0～Ⅳ度共5個(gè)級(jí)別。臨床療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間的構(gòu)成比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液系統(tǒng)毒性

血液系統(tǒng)毒性主要觀察骨髓抑制情況（外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)變化）。結(jié)果表明，2組血液系統(tǒng)毒性發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組患者血液系統(tǒng)毒性發(fā)生情況比較（n）Tab 2 Comparison of hematologic toxicity between 2groups（n）

2.2 肝、腎功能毒性

肝、腎功能毒性主要觀察氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酐及尿素氮升高情況。結(jié)果表明，2組肝腎功能毒性發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 2組患者肝、腎功能毒性發(fā)生情況比較（n）Tab 3 Comparison of toxicity of liver and kidney function between 2groups（n）

2.3 消化系統(tǒng)毒性

消化系統(tǒng)毒性主要觀察惡心、嘔吐、腹瀉癥狀。結(jié)果表明，2組消化系統(tǒng)毒性發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 2組患者消化系統(tǒng)毒性發(fā)生情況比較（n）Tab 4 Comparison of digestive system toxicity between 2 group（sn）

2.4 皮疹情況

2組患者皮疹發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 2組患者皮疹發(fā)生情況比較（n）Tab 5 Comparison of rash situation between 2groups（n）

2.5 體力及生活質(zhì)量情況

體力及生活質(zhì)量情況以化療前、后KPS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，化療前后KPS評(píng)分下降10分及/或以上者為下降。結(jié)果表明，2組體力及生活質(zhì)量情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表6。

2.6 臨床療效

本試驗(yàn)觀察了使用培美曲塞1年后，腫瘤病灶局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（為新發(fā)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶較前增大）的情況。A組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)3例，其中2例為鱗癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例），1例為腺癌Ⅲb期；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，均為鱗癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例）。B組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)2例，均為鱗癌（Ⅲb期1例、Ⅳ期1例），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例，為鱗癌Ⅳ期。結(jié)果顯示培美曲塞對(duì)于非鱗性NSCLC療效更好，詳見表7。

表6 2組患者KPS評(píng)分比較（n）Tab 6 Comparison of KPS score between 2groups（n）

表7 2組患者近期療效比較（n）Tab 7 Comparisonofshort-termefficacybetween2groups（n）

3 討論

目前認(rèn)為，對(duì)于一線化療失敗的NSCLC患者，如果其生活狀態(tài)良好、KPS評(píng)分在0～1分，積極二線治療較最佳支持治療更能讓患者獲益，可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，改善其生活質(zhì)量，但可選擇的化療藥種類不多[4]。培美曲塞對(duì)晚期NSCLC是一種非常有效的藥物，其在晚期NSCLC二線治療中療效與多烯紫杉醇相似，但較后者耐受性更好且毒性更低。目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療藥選擇之一。最近幾年有越來越多的研究將培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物用于肺癌的治療[5，6]。培美曲塞+順鉑一線治療效果與吉西他濱+順鉑相似，但治療非鱗性NSCLC優(yōu)于吉西他濱組；培美曲塞二線治療療效與多西他賽一致，但治療非鱗性NSCLC優(yōu)于多西他賽；培美曲塞維持治療可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，同步放化療的應(yīng)用也顯示出相當(dāng)?shù)臐摿?。臨床研究顯示，培美曲塞單藥用于初治NSCLC有效率為16%～23%；培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治NSCLC有效率為39%～45%。國(guó)外資料[7]表明，培美曲塞一線治療對(duì)肺腺癌有效率更高。多項(xiàng)研究[8～10]報(bào)道，培美曲塞不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)和中性粒細(xì)胞降低，經(jīng)葉酸和維生素B12治療后明顯減少，且癥狀多較輕微。

本試驗(yàn)顯示，國(guó)產(chǎn)培美曲塞和進(jìn)口培美曲塞在血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性、肝腎功能毒性、皮疹等方面不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度均相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亦不受病理類型的影響；而且2種藥在治療1年后療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本試驗(yàn)還顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療非鱗性NSCLC臨床有效率更高，其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率均低于鱗癌。

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