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      臨床藥師參與救治1例鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染的用藥分析

      2012-12-03 03:35:40隋建美楊繼紅鄭志昌貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科貴陽550004
      中國藥房 2012年42期
      關(guān)鍵詞:美羅培南舒巴坦頭孢哌酮

      李 明,隋建美,楊繼紅,鄭志昌(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科,貴陽 550004)

      由細(xì)菌和真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,在神經(jīng)外科主要是由創(chuàng)傷或手術(shù)后(尤其是腦室分流術(shù)后)導(dǎo)致的顱內(nèi)感染,這類感染的重要特點(diǎn)是:(1)存在血腦屏障,由于很多抗菌藥物不能通過血腦屏障或通過得不多,在腦脊液和腦組織中達(dá)不到有效治療濃度;(2)患者多在住院期間獲得感染,常見細(xì)菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、全耐藥的銅綠假單胞菌,因此治療困難、預(yù)后差。為搶救患者、合理使用抗菌藥物,我院臨床藥師參與了鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致顱內(nèi)感染患者的藥物治療全過程,現(xiàn)將救治過程和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

      1 病歷摘要

      患者,男性,24歲,科室:神經(jīng)外科?;颊咭颉巴话l(fā)意識障礙伴抽搐7 h”入院。查體:體溫:36.50℃,心率:120次/min,呼吸:22次/min,血壓:162/115 mmHg(1 mmHg=133.322 Pa),雙肺呼吸音清未聞及干濕音,心、腹無特殊。專科情況:神志呈深度昏迷,格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分5分,睜眼1分、語言1分、運(yùn)動(dòng)3分,雙側(cè)瞳孔圓形等大,D=4.0mm,對光反射消失。四肢肌力檢查不合作,肌張力增高,生理反射存,病理反射未引出。入院診斷:(1)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔及腦室出血:疑似動(dòng)脈瘤破裂;(2)繼發(fā)性癲癇;(3)原發(fā)性高血壓3級(極高危組)。患者于2010年3月17日急診先行“全腦血管照影術(shù)”術(shù)后在全麻下行“右側(cè)腦室外引流術(shù)”。

      患者入院后給予預(yù)防血管痙攣、預(yù)防癲癇、止血、抗感染、抑酸、醒腦、營養(yǎng)神經(jīng)、保肝等治療后體溫正常,神清,無嘔吐及肢體抽搐,復(fù)查血常規(guī)及腦脊液生化和常規(guī),結(jié)果均好轉(zhuǎn),家屬要求出院。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。

      表1 腦脊液樣本中病原體的相關(guān)檢查Tab 1 Relevant inspection of pathogen in cerebrospinal fluid samples

      2 抗感染治療過程與藥學(xué)服務(wù)

      患者入院第7天有發(fā)熱,體溫:37.5~38.4℃,無咳嗽、咳痰。使用頭孢曲松鈉抗感染?;颊呷朐旱?0天時(shí)有高熱,考慮術(shù)后長期置管引起顱內(nèi)感染,頭孢曲松鈉已使用3 d,效果欠佳改用頭孢他啶抗感染。患者入院第24天仍有發(fā)熱,腦脊液生化示:血糖(Glu)0.77 mmol·L-1,總蛋白100.98 mg·dL-1,腦脊液常規(guī)示:細(xì)胞總數(shù)850 g·L-1,有核細(xì)胞數(shù)40 M·L-1,血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)14.48×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比(N%)84.80%,紅細(xì)胞(RBC)3.91×1012·L-1,血紅蛋白(HGB)119.0 g·L-1。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后改用頭孢曲松鈉抗感染,做腦脊液培養(yǎng)加藥敏。患者入院第30天時(shí),體溫38.0~39.0℃,腦脊液生化示:氯化物115.50mmol·L-1,葡萄糖0.55mmol·L-1,蛋白182.55 mg·dL-1,腦脊液常規(guī)示細(xì)胞總數(shù)3100 g·L-1,有核細(xì)胞2800 M·L-1,腦脊液培養(yǎng)加藥敏:鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南敏感。

      用藥分析:藥敏結(jié)果顯示鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南敏感,但亞胺培南難以透過血腦屏障且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)大,有可能導(dǎo)致癲癇。

      臨床藥師建議:使用美羅培南2 g,靜脈滴注,q8 h。選用與亞胺培南結(jié)構(gòu)相似、作用相同且能透過血腦屏障的美羅培南,并且給予足量(2.0 g,靜脈滴注,每日3次)。另外,美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥合用可使抗癲癇藥的血藥濃度降低,從而導(dǎo)致癲癇再發(fā)作,故臨床藥師建議加大丙戊酸鈉用量,從2 mL·h-1泵入增加到3 mL·h-1泵入,并監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度。

      效果評價(jià):臨床醫(yī)師采納建議,從4月15日開始治療,5 d后患者體溫下降至36.60℃,治療1周后即4月22日患者血象正常,4月23日腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果示:蛋白減少、細(xì)胞總數(shù)減少、葡萄糖上升,患者情況好轉(zhuǎn)。

      病情變化:4月23日因患者經(jīng)濟(jì)因素,美羅培南改為1.0 g,靜脈滴注,q8 h,4月24日起患者體溫在38.0℃以上,4月25日腦脊液培養(yǎng)仍為鮑曼不動(dòng)桿菌,未找到真菌。鑒于患者病情反復(fù),故從4月27日起將美羅培南仍改為2g,靜脈滴注,q8 h。5月7日,患者血象高,腦脊液常規(guī)示:蛋白高、WBC數(shù)高,腦脊液生化示:葡萄糖低、總蛋白高。

      用藥分析:開始使用美羅培南,患者的體溫、血象、腦脊液常規(guī)等趨向正常,說明藥物選擇、療程和劑量都是合理的;但隨后因患者經(jīng)濟(jì)原因,減少美羅培南用量,進(jìn)入到腦脊液的藥物不能達(dá)到有效濃度,可能產(chǎn)生細(xì)菌耐藥而造成患者病情反復(fù)。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及集體討論,決定從5月10日開始給予頭孢哌酮/舒巴坦每日最大劑量。因?yàn)轭^孢哌酮需要大劑量才可透過血腦屏障,同時(shí)舒巴坦本身對鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌作用,大劑量的舒巴坦可透過血腦屏障發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。另口服利福平3 d可減少耐藥性,同時(shí)協(xié)同頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用。

      經(jīng)臨床藥師團(tuán)隊(duì)和醫(yī)師集體討論,臨床藥師建議:決定更改治療方案為:頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g,靜脈滴注,q12 h,同時(shí)利福平口服,每日頓服600 mg,連服3 d。

      效果評價(jià):治療2周后,患者體溫降為36.60~37.80℃,5月24日腦脊液培養(yǎng)無菌生長,腦脊液生化正常,腦脊液常規(guī)好轉(zhuǎn),患者神志恍惚,可言語。

      3 討論

      該患者是一個(gè)24歲的男性患者,因自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔及腦室出血入院,術(shù)后第7天出現(xiàn)發(fā)熱,考慮術(shù)后長期置管導(dǎo)致顱內(nèi)感染,腦脊液培養(yǎng)是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,藥敏試驗(yàn)示對亞胺培南敏感,頭孢哌酮/舒巴坦鈉未做?;颊咦燥B內(nèi)感染以來,神志由清醒轉(zhuǎn)為昏迷,體溫、血象高,腦脊液引流呈淡黃色、混濁,生命危急。臨床藥師曾提出使用多粘菌素和替加環(huán)素、舒巴坦為患者治療,但我院無藥,經(jīng)我科主任積極聯(lián)系購買仍無果,大家又積極查閱資料,討論制訂新的藥物治療方案。臨床藥師在治療過程中的合理建議得到了醫(yī)師的采納和重視,經(jīng)過合理的藥物治療,患者渡過了危險(xiǎn)期,并順利出院。

      鮑曼不動(dòng)桿菌屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中不動(dòng)桿菌屬,為一群不發(fā)酵糖類、氧化酶陰性、不能運(yùn)動(dòng)的革蘭陰性桿菌。本菌存在于正常人體的皮膚、呼吸道和泌尿道,是引起醫(yī)院感染的常見病原菌,居醫(yī)院感染分離菌的前5位。該菌的耐藥性極強(qiáng),對全部氨基青霉素、第1、2代頭孢菌素和第1代喹諾酮類抗菌藥物天然耐藥,近年甚至出現(xiàn)“全耐藥”的鮑曼不動(dòng)桿菌,對所有檢測的常規(guī)抗菌藥物均耐藥,死亡率高達(dá)60%,應(yīng)引起高度警惕。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制通常有以下3種類型:(1)產(chǎn)生抗菌藥物的滅活酶;(2)外膜蛋白缺失和外膜通透性下降;(3)靶位或細(xì)胞功能突變;(4)主動(dòng)外排泵系統(tǒng)。對于不動(dòng)桿菌屬感染者需要依據(jù)藥敏結(jié)果使用抗菌藥物,我院鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南的敏感率比較高,加之未做頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥敏試驗(yàn),對于鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的肺部感染可首選亞胺培南。而鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染由于亞胺培南難以透過血腦脊液屏障,在腦脊液中的濃度很低,若每日用量超過2 g,以及有抽搐病史的患者用藥后,可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(如頭昏、抽搐、肌陣攣及精神癥狀等),故不宜用于細(xì)菌性腦膜炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1]。而美羅培南易滲入腦脊液達(dá)有效濃度,中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.1%,可用于腦膜炎的治療,所以在治療上選用了同是碳青霉烯類的美羅培南。但在患者治療9 d病情好轉(zhuǎn)后,減少美羅培南劑量使得患者病情進(jìn)一步惡化,可能是美羅培南使用的劑量變化引起細(xì)菌耐藥情況的變化有關(guān),如降低美羅培南的給藥劑量使得血藥濃度剛好位于耐藥突變選擇窗(MSW)即最低抑菌濃度(MIC)和防耐藥變異濃度(MPC)之間的濃度范圍,當(dāng)藥物濃度高于MIC并低于MPC時(shí),才導(dǎo)致耐藥突變體的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥[2]。因?yàn)樵摶颊叩乃幟粼囼?yàn)沒有頭孢哌酮/舒巴坦鈉,所以最后才考慮使用該藥。舒巴坦可直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2,從而顯示出它對不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用;同時(shí),它可抑制細(xì)菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶、多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及多種水解酶。體外試驗(yàn)證實(shí),舒巴坦可有效抑制外排機(jī)制,使細(xì)菌對頭孢哌酮由耐藥轉(zhuǎn)為敏感。由于舒巴坦的內(nèi)源性抗菌活性與濃度直接相關(guān),因此建議使用大劑量舒巴坦[3]。我們選擇頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g,靜脈滴注,每日2次,舒巴坦1日的劑量是3 g,頭孢哌酮是6 g,治療取得了良好效果。體外試驗(yàn)提示:對于抗鮑曼不動(dòng)桿菌,頭孢哌酮/舒巴坦鈉與利福平聯(lián)用有協(xié)同作用,至于具體機(jī)制目前不是很清楚,有待進(jìn)一步研究[4]。

      通過該案例,筆者體會(huì)到對于鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染,在藥物的選擇上除根據(jù)藥敏結(jié)果外還需考慮藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)性,不要隨意更改劑量。從目前來看,鑒于舒巴坦特殊作用機(jī)制及其臨床療效,推薦首選含舒巴坦的復(fù)方制劑用于抗鮑曼不動(dòng)桿菌。另外,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)養(yǎng)成良好的手衛(wèi)生習(xí)慣,對耐藥菌感染的患者要采取適當(dāng)?shù)母綦x措施,對器械和環(huán)境要做到清潔和消毒,合理使用抗菌藥物,做好耐藥監(jiān)測,是預(yù)防多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的最好方法。

      [1]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶:重慶出版社,2009:90.

      [2]李朝霞,劉又寧.細(xì)菌耐藥突變選擇窗理論與抗菌藥物合理應(yīng)用[J].中國藥學(xué)雜志,2006,41(16):1201.

      [3]周云芳.鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性及防治策略[J].臨床兒科雜志,2010,28(6):508.

      [4]余道軍,董曉勤,金克勤.多藥聯(lián)合應(yīng)用抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(3):280.

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