胸腺肽制劑在腫瘤非特異性免疫治療中應(yīng)用進(jìn)展

河北省滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū) 胡婷婷

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 河北省腫瘤內(nèi)科診療中心 史 健

隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)交叉發(fā)展，基于免疫識別和效應(yīng)機(jī)制的生物免疫治療由于其可增強(qiáng)機(jī)體腫瘤特異性及非特異性免疫，打破免疫耐受的特點(diǎn)，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療外惡性腫瘤的第四治療模式。

由于絕大部分腫瘤免疫原性較弱，且與正常組織有交叉，因此，對于惡性腫瘤的免疫治療，胸腺肽制劑作為非特異性免疫制劑應(yīng)用廣泛。

1 胸腺肽制劑生物學(xué)特性及應(yīng)用范圍

目前臨床上常用的胸腺肽主要制劑包括胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺五肽。胸腺肽α1是源于胸腺，由28個氨基酸組成的，分子量為3108，具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物活性多肽，作用于胸腺細(xì)胞分化早期和晚期，調(diào)節(jié)與增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，臨床廣泛應(yīng)用于治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病及惡性腫瘤的輔助治療。

2 胸腺肽制劑提高免疫功能分子機(jī)制

惡性腫瘤中細(xì)胞免疫系統(tǒng)在整個機(jī)體免疫系統(tǒng)中起主要作用，而T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的失衡在細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著主要作用，T淋巴細(xì)胞亞群分為CD4+輔助亞群和CD8+抑制亞群(CD3+表面標(biāo)志存在于所有T細(xì)胞表面，可反映CD4+和CD8+T細(xì)胞的總體水平)。只有在CD4 /CD8比值恒定在1.15～2.0之間可維持體內(nèi)環(huán)境平衡，一般其值下降提示免疫功能抑制狀態(tài)，CD4+可分泌淋巴因子激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并產(chǎn)生淋巴毒素及腫瘤壞死因子殺傷、溶解腫瘤細(xì)胞，CD4+細(xì)胞減少時可發(fā)生免疫逃逸。

胸腺肽有多種生物學(xué)活性，能非特異性地刺激T淋巴細(xì)胞的增殖分化與成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，激活CD4+、CD8+、NK細(xì)胞產(chǎn)生、增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答能力，促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞上各種淋巴因子(如α、γ干擾素，IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受體水平；激活T4輔助細(xì)胞作用，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞反應(yīng)；影響NK前體細(xì)胞的趨化；在體液免疫中雖然對血清IgM以及C3、C4等補(bǔ)體水平影響不顯著，但可使化療患者IgG水平升至正常?？傊?，胸腺肽制劑通過上述各種機(jī)制調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用，能與其他常規(guī)治療方式聯(lián)合用于提高惡性腫瘤患者的機(jī)體免疫功能，增效減毒，提高治療耐受性，改善生存，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3 胸腺肽制劑給藥時機(jī)選擇及聯(lián)合給藥方式

機(jī)體免疫功能水平對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程各個階段均有影響，而腫瘤免疫治療屬于“0”級動力學(xué)機(jī)制，即一定數(shù)量的免疫活性細(xì)胞，能殺滅一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，機(jī)體腫瘤負(fù)荷越大，其抗腫瘤免疫功能就越低下，療效在少許腫瘤細(xì)胞殘余，病灶縮小到一定程度時當(dāng)更好。免疫治療對腫瘤負(fù)荷較大的患者療效有限，并不能取代傳統(tǒng)的根治性治療手段，因此目前手術(shù)、放化療治療仍是腫瘤治療的重要手段，而腫瘤免疫治療在臨床上常作為一種輔助治療，與手術(shù)、放化療、中藥抗腫瘤治療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，增加治療的耐受性，減輕毒性，改善患者生活質(zhì)量。

除了聯(lián)合手術(shù)及放化療，近年來，眾多學(xué)者將胸腺肽制劑聯(lián)合中成藥抗腫瘤治療也得到了很好的療效，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腫瘤的治療需要“祛邪扶正”雙管齊下，胸腺肽制劑因其可提高機(jī)體免疫功能水平屬于“扶正”范疇；而苦參堿、華蟾素等多種中藥制劑被認(rèn)為具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，屬于“祛邪”范疇。儲離[1]等應(yīng)用胸腺肽制劑聯(lián)合中藥(苦參針、華蟾素針)治療惡性腫瘤，檢測到外周血中淋巴細(xì)胞(總T細(xì)胞、T細(xì)胞/誘導(dǎo)細(xì)胞、CD4/CD8、B細(xì)胞、NK細(xì)胞)，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和補(bǔ)體(總補(bǔ)體活性、C3、C4水平)均得到了提高。而在宮頸癌研究中，陳廣莉[2]臨床應(yīng)用注射用胸腺肽α1聯(lián)合艾迪注射液治療64例HPV陽性的宮頸癌術(shù)后患者，兩藥協(xié)同顯著增強(qiáng)了機(jī)體的非特異性和特異性免疫功能，提高了宮頸癌術(shù)后HPV的清除率。也有學(xué)者對胸腺肽制劑聯(lián)合自體DC細(xì)胞及CIK細(xì)胞回輸治療進(jìn)行了嘗試，期待多種聯(lián)合給藥方式的選擇。

4 胸腺肽制劑在多種實(shí)體腫瘤應(yīng)用的最新進(jìn)展

4.1 肺癌中的應(yīng)用

由于經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、吸煙、環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，肺癌成為城市中惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率最高的病種，多數(shù)確診時為晚期，無法行手術(shù)治療，放化療成為主要治療手段，如何在治療過程中保護(hù)或重建機(jī)體免疫功能日益受到重視。隨之大量研究顯示應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化、增殖、成熟，與放化療聯(lián)合可改善治療導(dǎo)致的免疫功能低下。

黃秀軍[3]等采用胸腺肽α1聯(lián)用NP方案治療NSCLC，觀察到國產(chǎn)邁普新減輕骨髓抑制作用和化療毒性，主要是通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)，分泌造血因子，如粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子等實(shí)現(xiàn)的。王亞蘭[4]等認(rèn)為，非小細(xì)胞肺癌化療后應(yīng)用胸腺肽維持治療可使患者細(xì)胞免疫功能顯著升高，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、B、NK細(xì)胞活性均增高，且耐受性好，提高了生活質(zhì)量。袁方[5]等認(rèn)為較低劑量的胸腺肽即可短期內(nèi)迅速顯著提高肺癌患者化療后降低的細(xì)胞免疫功能，而應(yīng)用高劑量的胸腺肽維持治療，可能逆轉(zhuǎn)化療造成的免疫力降低，達(dá)到化療前水平。

放化療同步治療對于Ⅲ期NSCLC患者效果確切，但是放射性肺炎等不良反應(yīng)嚴(yán)重，影響患者生存，雷金華[6]等發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1聯(lián)合放化療可以提高患者免疫功能，減輕對肺組織的損傷，增強(qiáng)了治療耐受性。

胸腺五肽是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，保留了胸腺生成素Ⅱ的主要活性部位，分子量相對較小，克服了免疫原性，因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能得到了廣泛應(yīng)用，有學(xué)者[7]應(yīng)用其配合化療治療中晚期肺癌可以改善臨床癥狀、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)骨髓、促進(jìn)損傷的肺泡上皮恢復(fù)、抑制腫瘤細(xì)胞生長，增效減毒，提高療效，延長帶瘤生存時間，改善生存質(zhì)量。

4.2 胃腸道腫瘤中的應(yīng)用

隨著生活方式改變及人口老齡化，胃腸道惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率居高不下。在惡性腫瘤的免疫治療研究中，普遍認(rèn)為除了淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能改變以外，各個亞群平衡的失調(diào)也可以一定程度上反映機(jī)體的免疫損害，而晚期患者中普遍存在Th1向Th2偏移(一般Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β，Th2細(xì)胞主要誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13)。唐軍[8]等發(fā)現(xiàn)晚期胃腸道患者T淋巴細(xì)胞免疫功能低下，且Th2細(xì)胞因子呈優(yōu)勢表達(dá)，胸腺肽聯(lián)合化療可顯著提高Th1細(xì)胞比例，改善患者細(xì)胞免疫功能，有利于病情恢復(fù)。

胃癌中胸腺肽制劑應(yīng)用研究較少，部分研究表明化療同期應(yīng)用胸腺肽制劑，化療后細(xì)胞免疫功能未發(fā)現(xiàn)抑制。但韓全利等[9]對晚期胃癌患者的研究中得出不同的結(jié)論，考慮胸腺肽能促進(jìn)T細(xì)胞成熟及其功能，且促進(jìn)NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)化療耐受性提高了患者生活質(zhì)量。

結(jié)直腸癌手術(shù)后化療是主要治療手段，局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，術(shù)后輔助化療后可以最大程度減少腫瘤復(fù)發(fā)，降低轉(zhuǎn)移率，但化療不良反應(yīng)較大，且治療同時也嚴(yán)重影響了患者免疫功能。蔣一玲[10]等對晚期結(jié)直腸癌患者單用化療和α-胸腺肽聯(lián)合化療者進(jìn)行對比，應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)方法檢測外周細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后細(xì)胞免疫功能如CD3、CD4、NK比例均顯著性降低，聯(lián)合應(yīng)用α-胸腺肽組患者細(xì)胞、體液免疫功能均顯著高于單純化療組，且聯(lián)合組PFS及OS時間均顯著高于單純化療組。盛旺[11]等也驗(yàn)證了結(jié)直腸癌患者接受化療后外周血中CD3、CD8、CD4/CD8、NK細(xì)胞數(shù)值均明顯降低，而通過化療期間應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽后各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善。

食管癌近年來治療效果仍不太理想，且中晚期進(jìn)行性吞咽困難癥狀導(dǎo)致惡病質(zhì)，體質(zhì)下降，影響各種治療手段的應(yīng)用。王延峰[12]等探討了一種新的治療思路，將裝有碘種子源的硅膠管捆綁在食管支架的表面緩解吞咽困難癥狀，同時聯(lián)用胸腺肽α1提高免疫功能，緩解放療不良作用，得到了比較好的療效，有待于進(jìn)一步深入研究。

4.3 肝癌中的應(yīng)用

肝癌是一種免疫源性較弱的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與腫瘤抗原表達(dá)不足以引起有效的機(jī)體免疫反應(yīng)相關(guān)，大量文獻(xiàn)顯示肝癌患者存在嚴(yán)重的免疫抑制，主要為T細(xì)胞亞群比例失調(diào)，具體表現(xiàn)為CD3和CD4細(xì)胞減少，CD8細(xì)胞增多，CD4/CD8比值降低，自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞活性降低。

在近年來肝癌的研究文獻(xiàn)表明，手術(shù)可降低患者的T細(xì)胞免疫功能，術(shù)后早期應(yīng)用胸腺肽可提高患者T淋巴細(xì)胞免疫功能；胸腺肽無論聯(lián)合化療、TACE、靶向治療均顯示了良好的協(xié)同效果，降低治療相關(guān)毒性，延緩腫瘤進(jìn)程，改善生存。袁林等[13]對比大劑量胸腺肽聯(lián)合TACE與單純TACE治療者免疫功能和生存質(zhì)量及血液學(xué)毒性，大劑量胸腺肽聯(lián)用TACE可減少不良反應(yīng)，提高以T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫功能，改善生存質(zhì)量；后有學(xué)者[14]證實(shí)胸腺肽在原發(fā)性肝癌患者TACE治療前給藥效果更佳。曹治云[15]等探討了5-FU與胸腺肽聯(lián)用對肝移植瘤小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用顯著抑制小鼠皮下移植瘤的生長，胸腺肽上調(diào)了5-FU化療后降低的WBC及LY細(xì)胞數(shù)量，增加外周血中CD3+、CD4+及NK細(xì)胞的水平；這可能與胸腺肽升高血清中IL-2和TNF-α的濃度有關(guān)。

Cheng[16]等對比肝癌術(shù)后病人同時行肝動脈插管化療栓塞(TACE)和胸腺肽α1治療，發(fā)現(xiàn)胸腺肽制劑可延遲腫瘤復(fù)發(fā)及延長存活時間，且對根治性切除、合并肝炎肝硬化者療效更好。除具有免疫刺激作用外，胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗腫瘤作用。Shuqun[17]等發(fā)現(xiàn)，對于存在慢性乙肝且HBV 處于復(fù)制的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者，術(shù)后聯(lián)合拉米夫定和胸腺肽α1可延遲腫瘤復(fù)發(fā)時間及延長生存時間。

4.4 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

在多發(fā)性骨髓瘤的研究中，經(jīng)劉馮[18]等證實(shí)了胸腺肽的良好治療效果，其可通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能和細(xì)胞因子分泌，對防治MM患者的院內(nèi)感染，提高了化療的有效緩解率起到一定作用。楊洋[19]評價了含胸腺肽免疫增強(qiáng)的自體CIK細(xì)胞聯(lián)合IL-2方案治療高齡彌漫B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性，觀察治療前后細(xì)胞免疫功能的改變，顯示隨著CIK細(xì)胞療程數(shù)增加，β2微球蛋白水平逐漸下降；外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+治療后均升高，安全有效。

5 胸腺肽制劑在特殊人群—老年惡性腫瘤患者中應(yīng)用

老年患者是腫瘤免疫治療中的一個特殊人群，隨著年齡的增長，人體的免疫功能發(fā)生了一定的變化，其中免疫器官中胸腺變化最明顯，60歲幾乎全部退化成為脂肪組織，免疫衰老是腫瘤免疫治療中需要關(guān)注的問題。由于胸腺激素分泌量和活性水平均明顯下降，出現(xiàn)機(jī)體產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)其亞群分化能力下降，對外來抗原感染及腫瘤監(jiān)視水平下降；NK細(xì)胞隨著年齡無明顯變化，但其活性可能一定程度降低；且與年輕人相比，外周血細(xì)胞因子有一定改變，可能會出現(xiàn)Th1和Th2 型細(xì)胞因子間極向變化、IL-2產(chǎn)量降低、IFN-γ分泌降低、IL-2水平增高，這些因素可能是導(dǎo)致感染性疾病及腫瘤疾病產(chǎn)生的分子機(jī)制。

陶衛(wèi)平[20]等發(fā)現(xiàn)老年結(jié)直腸癌術(shù)后化療后定期給以胸腺肽α1可以提高T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率改善預(yù)后。郁昊達(dá)[21]等對比老年惡性腫瘤患者應(yīng)用胸腺肽α1和轉(zhuǎn)移因子對照組，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其能明顯升高免疫細(xì)胞水平，顯著優(yōu)于轉(zhuǎn)移因子。王云俠[22]等發(fā)現(xiàn)老年晚期惡性腫瘤患者在支持治療上加用胸腺肽α1，生活質(zhì)量評分明顯提高,生存期明顯延長，T細(xì)胞亞群( CD4、CD8)及NK細(xì)胞百分率明顯提高。

張興虎[23]等的研究得到了與理論一致的結(jié)果，高齡老年人應(yīng)用胸腺肽α1注射劑4周后， 其血清CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+值， 血清IL-2和IFN-γ水平明顯高于治療前，IL-6水平明顯低于治療前，NK 細(xì)胞數(shù)量無變化，證實(shí)了胸腺肽制劑可增加老年人免疫活性細(xì)胞數(shù)量，并能調(diào)節(jié)部分細(xì)胞分子水平。

6 展望

綜上所述，胸腺肽制劑聯(lián)合手術(shù)、放化療、中藥抗腫瘤治療在提高患者免疫功能、增效減毒、改善預(yù)后及生存方面療效顯著。腫瘤患者機(jī)體免疫功能低下或缺陷與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的各階段關(guān)系密切，而病情發(fā)展又進(jìn)一步加重免疫低下狀態(tài)，胸腺肽制劑在腫瘤非特異性免疫治療中前景廣泛，必將在腫瘤輔助治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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