高晨，史衛(wèi)忠，劉桂英

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

自1954年美國進(jìn)行首例腎移植病例以來,腎移植已經(jīng)成為治療腎衰的重要手段。20世紀(jì)80 年代后, 環(huán)孢霉素(cyclosporine)等免疫抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用極大地推動了器官移植的進(jìn)步, 接受腎移植的病例數(shù)和移植短期存活率都有了很大提高[1]。目前上市的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢霉素、他克莫司(tacrolimus, FK506)、麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)、西羅莫司(sirolimos)以及多克隆抗體(如抗胸腺細(xì)胞球蛋白 lymphocyte immune globulin)和單克隆抗體(如巴利昔單抗basiliximab) 等。但當(dāng)前普遍應(yīng)用的免疫抑制劑作用靶點多具有普遍性, 免疫抑制劑的應(yīng)用在抑制免疫細(xì)胞的同時也造成其他細(xì)胞的損害, 存在嚴(yán)重的毒副作用[2,3]。隨著分子生物學(xué)和移植免疫學(xué)的發(fā)展,高特異性、高選擇性和低毒副作用的新型免疫抑制劑成為近年來國內(nèi)外研究和關(guān)注的熱點[4]。

2011年6月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)百時美施貴寶公司(BMS)的貝拉西普(belatacept，商品名Nulojix)用于預(yù)防成年腎移植患者的急性排異反應(yīng)[5]。T細(xì)胞活化的共刺激信號是一個多層次序貫表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng), T細(xì)胞表面分子CD28與其相應(yīng)配體B7分子結(jié)合所提供的共刺激信號最為重要，其最具有特征的途徑包括CD28、CTLA4 及它們的配位子CD80和CD86。貝拉西普是一種選擇性T細(xì)胞共刺激阻斷劑,是對CTLA4-Ig的兩個氨基酸進(jìn)行置換后合成的CTLA4-Ig高度相關(guān)的變異體，兩個氨基酸置換后與CD86和CD80的離解速率變慢,效能較CTLA4-Ig提高了10倍 。能夠有效阻斷CD28與B7分子的結(jié)合, 從而抑制T細(xì)胞的活化, 保護(hù)移植器官免遭排斥, 但不會抑制對其他病毒或病原體的免疫應(yīng)答[6-9]。

貝拉西普是一種可溶性融合蛋白，由經(jīng)修飾的胞外結(jié)構(gòu)區(qū)CTLA4融合至人免疫球蛋白G1抗體的Fc結(jié)構(gòu)區(qū) (絞鏈-CH2-CH3結(jié)構(gòu)區(qū))組成，用重組DNA技術(shù)通過哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，分子量接近90千道爾頓(kilodalton)。本品為無菌、白色或灰白色凍干粉，規(guī)格為每瓶250mg，輔料包括：磷酸二氫鈉(34.5mg)，氯化鈉(5.8mg)和蔗糖(500mg)[10]。

1 藥代動力學(xué)

健康成年受試者單次給予10mg/kg靜脈注射后的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax為300±77μg/mL，t1/2為9.8±12.8d，CL為0.39±0.07mL/(h kg)，Vss為0.09±0.02L/kg；腎移植患者移植后每4周靜脈注射給予10mg/kg，12周時Cmax為247±68μg/mL，t1/2為9.8±13.2d，CL為0.49±0.13mL/(h kg)，Vss為0.11±O.03L/kg；移植后每4周靜脈注射給予5mg/kg，12個月時Cmax為139±28μg/mL，t1/2為8.2±12.4d，CL為0.51±0.14mL/(h kg)，Vss為0.12±0.03L/kg。移植后1年的不同時間貝拉西普的藥物動力學(xué)參數(shù)相似，年齡、性別、種族、腎功能、肝功能、糖尿病和透析不影響貝拉西普的清除[10]。

2 毒理學(xué)

貝拉西普劑量達(dá)到每天200 mg/kg ( 最大推薦人用劑量的25倍)對雄性或雌性大鼠生育力無不良效應(yīng)。食蟹猴每周貝拉西普給藥劑量至50 mg/kg(最大推薦人用劑量的6倍)，6個月后未觀察到顯著藥物相關(guān)毒性[10]。

3 臨床評價

兩項針對新接受腎移植患者的開放、隨機(jī)、多中心、陽性對照臨床試驗對貝拉西普的療效和安全性進(jìn)行了評估。這些試驗評估了貝拉西普兩種劑量的給藥方案，均與環(huán)孢霉素對照方案進(jìn)行比較。所有治療組還接受巴利昔單抗誘導(dǎo)，麥考酚酸酯和皮質(zhì)激素治療。

在研究1[11]中納入666例患者，接受活體和標(biāo)準(zhǔn)條件死者腎移植，中位年齡為45歲；58%供體器官來自活體。貝拉西普推薦劑量方案治療與環(huán)孢霉素對照方案1年后活組織檢查證明急性排斥(BPAR)的發(fā)生率分別為19.9%、10.4%，移植失敗發(fā)生率分別為2.2%和3.6%，病死率分別為4%和7%，失訪率分別為0和0.5%；貝拉西普推薦劑量方案治療與環(huán)孢霉素對照方案3年后BPAR發(fā)生率分別為22.1%和14%，移植失敗發(fā)生率分別為4.0%和4.5%，病死率分別為4.4%和6.8%，失訪率分別為0.9%和2.3%。移植后1、2年測定的腎小球濾過率(GFR)，和移植后1、2、3年用腎病限制飲食(MDRD)公式計算的GFR，貝拉西普推薦方案治療患者GFR均明顯高于用環(huán)孢霉素對照方案治療患者。

在研究2[12]中，納入543例患者，接受擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的供體腎移植，中位年齡為58 歲。貝拉西普推薦劑量方案治療與環(huán)孢霉素對照方案1年后BPAR發(fā)生率分別為21.1%和18.5%，移植失敗發(fā)生率分別為9.1%和10.9%，死亡發(fā)生率分別為2.9%和4.3%，失訪發(fā)生率分別為0.9%和1.1%；貝拉西普推薦劑量方案治療與環(huán)孢霉素對照方案3年后BPAR發(fā)生率分別為24.0%和22.8%，移植失敗發(fā)生率分別為12.0%和12.5%，病死率分別為8.6%和9.2%，失訪率分別為0.6%和2.7%。移植后1、2年測定的GFR，和移植后1、2、3年用MDRD公式計算的GFR，貝拉西普推薦方案治療患者GFR均明顯高于用環(huán)孢霉素對照方案治療患者。

4 不良反應(yīng)

貝拉西普的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括[10]：器官移植后淋巴增殖紊亂性疾病(PTLD，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，說明書加框警告)和其它惡性腫瘤，以及嚴(yán)重感染，包括JC病毒相關(guān)的漸進(jìn)性多灶性腦白質(zhì)病(PML)和多瘤病毒腎病。

常見不良反應(yīng)(≥20%)包括貧血、腹瀉、泌尿道感染、外周性水腫、便秘、高血壓、發(fā)熱、移植物功能障礙、咳嗽、惡心、嘔吐、頭痛、低鉀血癥、高鉀血癥和白細(xì)胞減少。

5 適應(yīng)證及用法用量

用于預(yù)防成年腎移植患者的急性排異反應(yīng)。初始劑量：10mg/kg，維持劑量：5mg/kg。推薦用法：第1d(移植的當(dāng)天，植入前)，第5d(第1d給藥后大約96h)、第2周和第4周給藥1次，然后移植后每4周給藥1次，共12周，給予初始劑量。移植后16周開始，采用每4周(前后3d) 給予維持劑量的給藥方法。靜脈輸注給藥，至少30min[10]。

6 藥物相互作用

6.1 細(xì)胞色素P450底物 腎移植患者接受貝拉西普治療，合并使用已知通過CYP450代謝的藥物時，可造成療效改變或不良事件體征和癥狀的變化。

6.2 與麥考酚酸酯并用 麥考酚酸酯劑量500mg至1500mg，每天2次，與5mg/kg的貝拉西普或環(huán)孢霉素并用，并用貝拉西普后的血漿麥考酚酸Cmax和AUC0-12值，分別比并用環(huán)孢霉素高20%和40%。

7 在特殊人群中使用

貝拉西普妊娠分類為C。貝拉西普可以透過動物胎盤屏障。貝拉西普可通過大鼠乳汁排泄。因為貝拉西普存在潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮藥物對母親的重要性，決定是停止哺乳還是停止用藥。未觀察到老年受試者和較年輕受試者間安全性和有效性的總體差異。

8 警告和注意事項

EBV抗體檢測陰性或未進(jìn)行過EBV抗體檢測的患者禁用；不推薦高于推薦劑量或頻次給藥，合并使用的免疫抑制藥物也應(yīng)不高于推薦劑量。因為患皮膚癌的風(fēng)險增加，需要通過穿防護(hù)衣和使用高防護(hù)因子的防曬霜減少陽光和紫外線的輻射。治療期間應(yīng)避免使用活疫苗接種。貝拉西普不推薦用于肝移植患者。

9 貯存

貝拉西普凍干粉于冰箱2～8℃貯存。用前貯存在原包裝內(nèi)，避光保存。必須在貝拉西普凍干粉配制后24h內(nèi)完成輸注。輸注溶液如不立即使用，可貯存于冰箱，2～8℃保存24h，其中室溫(20～25℃)保存不超過4h。

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