蚊蟲驅(qū)避劑及其劑型的研究進(jìn)展

鄭璐璐，宋洪濤(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建福州350025;2.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)科，福建福州350025;3.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建福州350004)

蚊蟲是四害之一，種類多、繁殖快、分布廣。除少數(shù)種類外，大多數(shù)都吸血，對(duì)人畜不但會(huì)騷擾和叮刺，而且還能傳播多種疾病，危害很大，為重要的醫(yī)學(xué)昆蟲［1］。

目前，蚊蟲危害的防治主要采用化學(xué)殺蟲劑和蚊蟲驅(qū)避劑?；瘜W(xué)殺蟲劑雖然強(qiáng)有力，但其大量使用所造成的耐藥性及環(huán)境不友好等問題日益受到重視。蚊蟲驅(qū)避劑的作用機(jī)理是蚊蟲會(huì)選擇避開含有驅(qū)避劑的信號(hào)源或是被驅(qū)避劑所擾動(dòng)而減少對(duì)人類的侵襲，使人們免遭蚊蟲騷擾、減少蟲媒疾病的傳播。驅(qū)避劑一般不會(huì)危害環(huán)境或破壞生態(tài)平衡，因此其研究和應(yīng)用受到廣泛重視。

1 蚊蟲驅(qū)避劑的種類

蚊蟲驅(qū)避劑包括天然驅(qū)避劑和化學(xué)合成驅(qū)避劑。

1.1 天然驅(qū)避劑 天然驅(qū)避劑主要以植物源為主，來源于植物的根、莖、葉、花等，其使用有悠久的歷史。早在古代，人們就已經(jīng)開始使用一些植物來驅(qū)避害蟲。近年來，隨著人們環(huán)保和生態(tài)意識(shí)的提高，植物源蚊蟲驅(qū)避劑毒性低的優(yōu)勢逐漸凸顯，其研究和開發(fā)日益受到重視。近幾年來，為了挖掘具有更好驅(qū)避活性的植物源驅(qū)避劑，世界各國都對(duì)大量的植物做了進(jìn)一步的研究。研究證明，具有驅(qū)避活性的植物主要有香茅、百里香、迷迭香、薄荷、胡椒薄荷、松樹、羅勒屬、薰衣草、大蒜、肉桂、玉樹、檸檬草等。

目前報(bào)道的天然驅(qū)避劑中，萜類占了相當(dāng)大的一部分，多為萜類的酯類、醇類、酮類等，也有生物堿、黃酮類等。萜類驅(qū)避劑中，有許多具有較好驅(qū)避效果，且具有芳香性，使人在嗅覺和心理上樂于接受。更重要的是具有低毒、刺激性小、對(duì)人與環(huán)境無害、使用安全等優(yōu)點(diǎn)［2］。

美國衣阿華州立大學(xué)昆蟲實(shí)驗(yàn)室，對(duì)天然來源昆蟲驅(qū)避劑進(jìn)行了大量調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)兩種高驅(qū)避活性植物桑橙和假荊芥(亦稱貓薄荷)，其中桑橙香精油中的活性成分就包含多種倍半萜類化合物，假荊芥香精油的活性成分是荊芥內(nèi)酯:Z，E-和E，Z-異構(gòu)體［3］。

Park等［4］從麝香草屬植物百里香的精油中分離出香芹酚、對(duì)-聚傘花素、芳樟醇、α-松油烯、麝香草酚等5種單萜化合物，并對(duì)庫蚊做了驅(qū)避實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示α-松油烯和香芹酚表現(xiàn)出比N，N-二乙基間甲苯甲酰胺(DEET)更好的驅(qū)避活性，而麝香草酚顯示出的活性和DEET相當(dāng)。

王宗德等［5］通過從32個(gè)萜類化合物中初步篩選具有驅(qū)避活性的品種，發(fā)現(xiàn)有8個(gè)化合物對(duì)白紋伊蚊表現(xiàn)出一定的驅(qū)避活性。Zhang等［6］發(fā)現(xiàn)異長葉烯酮(天然倍半萜類)驅(qū)避埃及伊蚊、斯氏按蚊驅(qū)避效果顯著，且對(duì)肩突硬蜱若蟲也有較明顯的驅(qū)避作用。

李黎等［7］提取迷迭香莖葉植物精油，發(fā)現(xiàn)精油化學(xué)成分中含有驅(qū)蚊活性物質(zhì):檸烯、樟腦、Euealyptol、(+)-4-蒈烯、1-甲基-4-(1-甲基亞乙基)-環(huán)己烯、β-蒎烯等，對(duì)白紋伊蚊的驅(qū)避效果達(dá)到國標(biāo)驅(qū)避劑評(píng)價(jià)的B級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

目前天然驅(qū)避劑存在的主要問題是驅(qū)避害蟲的高效性和持久性較低。在植物資源開發(fā)與保護(hù)、對(duì)環(huán)境和生態(tài)的影響、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益等方面需要慎重考慮。

1.2 合成驅(qū)避劑 化學(xué)合成驅(qū)避劑是由人工合成的具有驅(qū)避昆蟲作用的活性化學(xué)物質(zhì)。

驅(qū)蚊油DMP(鄰苯二甲酸二甲酯)，是1929年美國研制出第一個(gè)人工合成驅(qū)避劑。19世紀(jì)40～80年代，DMP作為一種廣譜驅(qū)避劑運(yùn)用相當(dāng)廣泛。國內(nèi)DMP的運(yùn)用被其他活性成分，如驅(qū)蚊靈所替代。而印度在DEPA(N，N-二乙基苯乙酰胺)發(fā)現(xiàn)之前，DMP一直作為其標(biāo)準(zhǔn)的驅(qū)避劑［8］。

DEET(N，N-二乙基間甲苯甲酰胺)是1956年美國研制開發(fā)的，其廣譜、高效、安全等優(yōu)點(diǎn)，使其一發(fā)現(xiàn)就成為了驅(qū)避劑中的金標(biāo)準(zhǔn)［8］。

DEPA(N，N-二乙基苯乙酰胺)就是基于DEET的骨架結(jié)構(gòu)從120多種酰胺取代基中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)避活性與DEET相當(dāng)?shù)幕衔?，而且是一種較為安全高效的蚊蟲驅(qū)避劑。

Kalyanasundaram等對(duì) DEPA和 DEET乳劑在實(shí)驗(yàn)室和現(xiàn)場的驅(qū)避試驗(yàn)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示它們的效果相當(dāng)。DEPA的油性基質(zhì)在1.0 mg/cm2表現(xiàn)出很好的驅(qū)避效果，時(shí)間達(dá)6～8 h。而且毒理學(xué)研究表明，DEPA是安全的［9］。

羥哌酯(Picaridin，KBR 3023，羥乙基哌啶羧酸異丁酯)為無色液體，是拜耳公司80年代后期開發(fā)的產(chǎn)品。早在2005年已在除加州和紐約州以外的美國其他州使用，在美國目前還是一種新產(chǎn)品。據(jù)稱它的藥效與避蚊胺相當(dāng)。試驗(yàn)顯示:20%羥哌酯對(duì)希伯來鈍眼蜱蟲產(chǎn)生1 h 100%空間驅(qū)避作用，涂抹后2～4 h驅(qū)避效果降低至約55%［10］。

李潔等將不飽和環(huán)烷甲酰氯與二乙胺縮合制得一種新型脂環(huán)驅(qū)避劑——R202(環(huán)烯酰胺驅(qū)避劑)，經(jīng)測定10%R-202酊劑對(duì)埃及伊蚊絕對(duì)驅(qū)避時(shí)間為9 h，而同樣條件下10%DEET酊劑其絕對(duì)驅(qū)避時(shí)間為7.5 h［11］。

賈家祥等用甲苯、鄰甲苯甲酸與乙二?？s合制得新型驅(qū)避劑 R301，驅(qū)蚊活性按GB/T 17322.10-1998規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，在濃度為7%時(shí)對(duì)白紋伊蚊有效保護(hù)時(shí)間平均為(3.80±0.86)h，100%保護(hù)率的時(shí)間為3 h［12］。

陳金珠等由薄荷醇合成了乙酸薄荷酯和丙酸薄荷酯，并采用國標(biāo)的方法對(duì)薄荷醇及其乙酸酯和丙酸酯的驅(qū)蚊活性進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示薄荷醇對(duì)白紋伊蚊具有一定的驅(qū)避效果，而薄荷醇的乙酸酯和丙酸酯的驅(qū)避活性很低［13］。

鄭劍等利用烯酸乙酯依次與丁胺、乙酰氯反應(yīng)制備伊默寧，即IR3535、3-(N-正丁基乙酰胺基)-丙酸乙酯，實(shí)驗(yàn)證明以丙烯酸乙酯為原料合成出的伊默寧原藥摩爾收率為82%;實(shí)驗(yàn)室藥效測試顯示10%的伊默寧0.120 mg/cm2劑量，對(duì)白紋伊蚊有效保護(hù)時(shí)間為6 h，現(xiàn)場應(yīng)用對(duì)蚊蟲有效保護(hù)時(shí)間為5 h［14］。

Frances等，在澳大利亞昆士蘭州實(shí)地評(píng)估了IR3535和避蚊胺的蚊蟲驅(qū)避活性。DEET表現(xiàn)出＞95%的保護(hù)率達(dá)5 h，IR3535僅表現(xiàn)出相當(dāng)水平驅(qū)避作用時(shí)長為1 h，效果相對(duì)遜色于DEET［15］。

2 蚊蟲驅(qū)避劑的劑型

驅(qū)避劑的使用效果常常受到多種因素的影響，直接因素諸如吸血昆蟲種類、密度和蟲齡、生理狀態(tài)、個(gè)人差異、使用環(huán)境等;間接因素諸如驅(qū)避劑的種類、使用劑量、劑型等。對(duì)同一種驅(qū)避劑來說，其劑型不同驅(qū)避效果也不同。在有效成分含量或濃度相同情況下，膏劑優(yōu)于乳劑和酊劑，霜?jiǎng)﹥?yōu)于乳劑和膏劑。

蚊蟲驅(qū)避劑的劑型主要有乳劑、油膏、霜膏、酊劑、噴霧劑、氣霧劑、驅(qū)蚊摩絲、驅(qū)蚊爽身粉、驅(qū)蚊紙巾、驅(qū)蚊皂或蠟塊等。不同驅(qū)避劑的驅(qū)避效果有差異，以有效保護(hù)時(shí)間排序:霜?jiǎng)爵鷦灸z＞爽身粉＞噴霧劑＞氣霧劑＞皂型［16］。

驅(qū)避劑的應(yīng)用研究，關(guān)鍵是解決皮膚吸收及皮膚表面蒸發(fā)的問題［16］。近年來研究的一些新劑型多數(shù)為緩釋劑型，可以使驅(qū)避活性成分緩慢釋出，有效地減少吸收和蒸發(fā)，達(dá)到長效驅(qū)避的目的。

2.1 凝膠劑 外用凝膠劑作為新型的外用制劑，具有良好的生物相容性，且制備工藝簡捷，易于涂布，無氣悶、油膩感，易洗除，不污染衣物，對(duì)皮膚和黏膜無刺激性，尤其能夠產(chǎn)生緩釋、控釋、脈沖釋藥作用。凝膠型驅(qū)避劑是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬停?7］。

董桂蕃等研制了以水性高分子化合物為載體的透明狀凝膠劑型，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了驅(qū)蚊實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)，對(duì)白紋伊蚊和埃及伊蚊的完全有效時(shí)間為(6.46±2.22)和(7.60±2.19)h。其毒性低，使用安全，與普通驅(qū)蚊霜?jiǎng)┖万?qū)蚊酊劑相比，均延長了有效保護(hù)時(shí)間［18］。

林立輝等選用親水性的CMC-Na和PVA-124混合膠漿制備復(fù)方樟腦凝膠驅(qū)避劑，具有良好的涂展性、成膜性、穩(wěn)定性;與皮膚表面有很好的耦合性，使之形成穩(wěn)性膜，局部舒適并具緩釋、增稠和穩(wěn)定作用。由此可見，該劑對(duì)提高易分解、易揮發(fā)藥物的穩(wěn)定性，延長持效期具有重要作用［19］。

2.2 聚合物制劑 聚合物制劑就是一種非常好的緩釋劑型。不同條件下高分子聚合物對(duì)避蚊胺的控釋作用結(jié)果表明，能夠顯著延長DEET的有效驅(qū)避時(shí)間［20］。

徐之明等［21］將DEET等化合物與聚合物緩釋劑復(fù)配研制而成的PD長效驅(qū)避劑經(jīng)現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用，對(duì)白紋伊蚊的平均有效驅(qū)避時(shí)間可達(dá)8 h，且8 h后其保護(hù)率仍大于80%以上。

任清明等用天然高分子殼聚糖復(fù)配避蚊胺制成乳劑，該乳劑于室內(nèi)平均保護(hù)時(shí)間達(dá)8～10 h，現(xiàn)場應(yīng)用6 h的人群保護(hù)率可達(dá)75%以上。實(shí)驗(yàn)證明:高分子殼聚糖可明顯延長避蚊胺的驅(qū)蚊效果［22］。

萬曉璐等利用高分子化合物PVP、PVPP，制備PVPP-Ⅰ、PVPP-Ⅱ、PVPP-Ⅲ、PVP-Ⅰ、PVP-Ⅱ等5種避蚊胺緩釋制劑，在實(shí)驗(yàn)室對(duì)淡色庫蚊進(jìn)行驅(qū)避效果試驗(yàn)，并與避蚊胺普通制劑Ⅰ(凝膠劑)、Ⅱ(凝膠乳劑)、Ⅲ(霜?jiǎng)?及2種市售驅(qū)避劑(六神驅(qū)蚊花露水、隆力奇驅(qū)蚊花露水)的驅(qū)避效果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示5種避蚊胺緩釋制劑的有效保護(hù)時(shí)間達(dá)10～13 h，使用11 h后的有效保護(hù)率依次為82.43%、97.09%、100%、92.32%和100%，明顯優(yōu)于3種避蚊胺普通制劑和2種市售驅(qū)避劑(有效保護(hù)時(shí)間4～8 h，使用11 h后的有效保護(hù)率依次為23.08%、45.62%、34.55%、43.96%和50.87%)，證明了利用高分子聚合物研制成的避蚊胺緩釋制劑緩釋驅(qū)蚊效果較好［23］。

2.3 脂質(zhì)體制劑 Salafsky等制備了一種DEET的脂質(zhì)體長效驅(qū)避劑名為LIPODEET，在實(shí)驗(yàn)室的驅(qū)避性試驗(yàn)中20%LIPODEET防止美洲花蜱成蟲叮咬，100%的保護(hù)時(shí)間達(dá)72 h，經(jīng)皮膚吸收可以達(dá)到最小，并且不容易因?yàn)橄翠潭鴵p失［24］。

Salafsky對(duì)DEET、LIPODEET和Morpel 220的蜱蟲驅(qū)避作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明LIPODEET和Morpel 220能有效地防止蜱附著在皮膚上更長時(shí)間［25］。

Puglia等制備DEET和OMC(遮光劑)的固體納米脂質(zhì)微粒并研究其透皮吸收率。結(jié)果表明，較之水包油性乳劑，納米脂質(zhì)體制劑中兩藥的包封率均比較高，透皮吸收率降低，驅(qū)避作用時(shí)間較長，效果較好［26］。

2.4 包結(jié)化合物制劑 包合物是指一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成特殊絡(luò)合物。驅(qū)避原藥可作為客分子借助 Vander Waals力形成包合物，增加溶解度、提高穩(wěn)定性、達(dá)到明顯的緩釋作用。

張稷博等采用飽和水溶液法試制新型緩釋避蚊胺包結(jié)化合物。結(jié)果表明:該化合物無急性毒副作用，對(duì)光、熱的穩(wěn)定性增強(qiáng)，20%DEET包合物的對(duì)人體有效保護(hù)時(shí)間為(6.2±0.45)h，緩釋作用明顯［27］。王樹根等發(fā)現(xiàn):MCT-β-CD與驅(qū)蚊劑 DEET物質(zhì)的量比為2∶1時(shí)，在50℃，攪拌速度300 r/ min攪拌2 h可以使驅(qū)蚊劑DEET進(jìn)入了環(huán)糊精的疏水空腔內(nèi)形成穩(wěn)定的包合物。其在90℃ 熱水、30 g/L NaOH溶液中穩(wěn)定性良好［28］。

2.5 微膠囊制劑 采用微膠囊技術(shù)將具有驅(qū)避活性的原藥高度分散成極細(xì)的微粒，然后用高分子化合物包裹成微膠囊，具有緩釋作用，可減少透皮吸收，從而減少對(duì)人體的不良作用。

胡云峰等制備避蚊胺微膠囊，以明膠-阿拉伯膠為囊壁材料，采用復(fù)合凝聚法對(duì)芯材包裹而制備微膠囊［29］。

Kasting等對(duì)多糖微膠囊包裹的避蚊胺與未包囊的驅(qū)避劑做了透皮吸收率的比較，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)，微膠囊制劑透皮吸收率較之普通制劑降低了25%～35%，而蒸發(fā)率相當(dāng)甚至稍高［30］。

2.6 微球 胡晏等采用溶劑揮發(fā)法制備海藻酸鈣微球，吸附DEET后制成霜?jiǎng)?，可使DEET緩慢從微球中釋放出來，減慢揮發(fā)速度，延長作用時(shí)間，8 h后DEET仍能維持一定的皮膚滲透量，起到緩釋效果。12 h后，含藥微球的累積滲透量小于原藥的累積滲透量，說明海藻酸鈣微球有效減少了DEET的皮膚滲透量，從而減輕DEET對(duì)人體及皮膚產(chǎn)生的不良反應(yīng)［31］。

3 展望

目前，避蚊胺的合成及與其它藥的復(fù)方制劑，實(shí)際運(yùn)用效果比較好，仍是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)。如今，人們環(huán)保和生態(tài)意識(shí)的提高，使得植物源蚊蟲驅(qū)避劑的研究和開發(fā)也日益受到重視。開發(fā)植物源驅(qū)避活性物質(zhì)，以及結(jié)合藥物新劑型和制劑新技術(shù)研制復(fù)方驅(qū)避制劑，緩控釋驅(qū)避劑和凝膠劑，這些都為研制更好的驅(qū)避效果、更長的驅(qū)避時(shí)間、更小的毒副作用的優(yōu)良的蚊蟲驅(qū)避劑提供了思想和方法。

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