抑郁癥的藥物治療進(jìn)展

范志雄，謝和輝(.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)臨床十隊(duì)，上海 00433;.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 00433)

抑郁癥的藥物治療進(jìn)展

范志雄1，謝和輝2(1.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)臨床十隊(duì)，上海 200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其發(fā)病率在不斷上升，而且難以治愈。目前抑郁癥的治療藥物主要包括:三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性NE再攝取抑制劑、5-HT及NA再攝取抑制藥、NA及DA再攝取抑制藥等。本文就抗抑郁藥及特殊情況下抑郁癥的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

抑郁癥;抗抑郁藥;腦卒中;心力衰竭;妊娠期抑郁

抑郁癥(depression)是一種發(fā)病率高且易被忽略的精神疾病，以悲傷、絕望和沮喪等情緒表現(xiàn)并伴有睡眠障礙、交往恐懼等為特征，嚴(yán)重者常有自殺傾向。目前，抑郁癥在世界十大疾病中排名第四，據(jù)WHO預(yù)測，到2020年將成為僅次于心臟病的第二大疾?。?］。并且抑郁癥患者在抑郁癥期間會出現(xiàn)頻繁自殺和頻繁入院治療［2］。同時(shí)在很多疾病情況下容易合并抑郁，其治療方法多樣且各有利弊，現(xiàn)就抗抑郁藥及特殊情況下抑郁癥的藥物治療進(jìn)展做一綜述。

1 抗抑郁藥

在抗抑郁的治療研究中，藥物治療占有舉足輕重的作用，對于輕型抑郁癥患者，一般推薦使用心理治療，但對于中到重度的抑郁癥則首選藥物治療，并聯(lián)合應(yīng)用心理治療。除了經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥(如多慮平、丙米嗪、去甲丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林等)外，近年來以下幾類抗抑郁藥物的研究也取得一定的進(jìn)展:

1.1 單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥(RIMA)其作用機(jī)制是可逆性、選擇性地抑制大腦單胺氧化酶，使單胺降解減少，使突觸間隙單胺含量升高，從而改善病人的情緒，提高對事物的興趣，減輕焦慮、緊張等不良精神狀態(tài)，從而達(dá)到抗抑郁的效果［3］。此類藥物經(jīng)歷了2代，第1代藥物主要有異丙肼、苯乙肼等，因其強(qiáng)烈的肝臟損害性和高血壓危象等不良反應(yīng)最終退出市場;第2代新藥主要有嗎氯貝胺、托洛沙酮等，該類藥克服了不可逆性MAOI的缺點(diǎn)，副作用小，不需要低酪胺飲食，抗焦慮及抗抑郁作用都較好，幾乎沒有抗膽堿能副作用，目前為止也沒有對造血功能及心血管功能有毒性作用的報(bào)告，但此藥與許多藥物有相互作用，和其他藥物合用需謹(jǐn)慎［4］。

1.2 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)［5］其代表藥主要有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明，被喻為抗抑郁藥的“五朵金花”。SSRIs的作用機(jī)制是選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，從而達(dá)到抗抑郁的效果，其特點(diǎn)是對5-HT的選擇性高，對其它遞質(zhì)作用小，口服吸收良好，不良反應(yīng)少。

1.2.1 氟西汀氟西汀為二環(huán)類化合物，1988年在美國上市，是第1個(gè)SSRI。特別適用于老年抑郁癥和伴有軀體疾病的抑郁癥患者，由于病人內(nèi)臟器官功能減退，不宜應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥和MAOIs，而使用氟西汀則療效肯定，耐受性較好［6］。但是由于氟西汀起效較慢，因此不適用于嚴(yán)重抑郁癥患者，且不宜與MAOIs合用，以防止出現(xiàn)5-HT綜合征。氟西汀的不良反應(yīng)是可能導(dǎo)致一些患者的焦慮、激動和失眠，還可能使某些患者的性功能減退加重。

1.2.2 帕羅西汀該藥的特點(diǎn)是起效快、耐受性好［7］，能迅速改善焦慮和失眠，對伴焦慮不寧的抑郁癥患者療效較好，對驚恐障礙和社交焦慮癥療效顯著。但帕羅西汀有一定的肝、腎毒性，對伴有嚴(yán)重肝、腎損害或嚴(yán)重心臟損害的患者應(yīng)限定在最低治療量。帕羅西汀不良反應(yīng)為易出現(xiàn)視力模糊、便秘、口干、體重增加、疲乏無力和性功能障礙等。

1.2.3 舍曲林該藥特別適用于女性患者(孕婦除外)、老年抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥患者。而且舍曲林還可增加DA釋放，故不易引起帕金森綜合征和泌乳素增多的現(xiàn)象，并且它能改善患者的認(rèn)知和注意力，對卒中后神經(jīng)功能康復(fù)和生活質(zhì)量提高有明顯的作用，故還可用于腦卒中后抑郁癥狀。

1.2.4 西酞普蘭該藥尤其適用于軀體疾病伴發(fā)抑郁癥，且需合用多種藥物者，如中風(fēng)后抑郁癥。其優(yōu)點(diǎn)在于運(yùn)用西酞普蘭治療抑郁不引起明顯的血壓變化和心律失常［8］，而且西酞普蘭是SSRIs中對肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響最小的，因此幾乎沒有藥物配伍禁忌。但對于有自殺傾向的患者，西酞普蘭比其他SSRI過量致死的可能性更大，故不宜應(yīng)用。1.2.5氟伏沙明［9］其特點(diǎn)是阻斷5-HT回收最弱，通常需較高劑量(100 mg/d)才能起效，該藥是該類藥物中引起性功能障礙最少的。氟伏沙明適用于社交焦慮癥、驚恐障礙和睡眠障礙。此外，氟伏沙明可有效預(yù)防自殺傾向，是治療有自殺傾向抑郁癥的首選藥物。另外該藥激動DA神經(jīng)元突觸前膜上5-HT2受體，抑制DA釋放，改善妄想，故對妄想性抑郁也同樣有效。

1.2.6 Lu-AA21004目前，又誕生了一種新的藥物——Lu-AA21004，它屬于SSRIs中的一種，主要通過阻斷5-HT3受體而發(fā)揮作用，它已經(jīng)通過了臨床一、二期試驗(yàn)，正在進(jìn)行三期試驗(yàn)，它將有可能成為抑郁癥治療的新生力量［10］。

1.3 選擇性NE再攝取抑制劑(NARIs)［4］NARIs能阻斷突觸前膜對NE的再攝取，卻不影響5-HT的再攝取，能有效增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能，適用于內(nèi)源性抑郁癥、心因性抑郁癥和更年期抑郁癥。其優(yōu)點(diǎn)在于能增加中樞警醒性，不損害認(rèn)知功能，不損害駕駛和操作機(jī)器能力。其代表藥物有瑞波西汀、馬普替林、米安舍林等。其不良反應(yīng)有焦慮、失眠、頭痛、心動過速等和中度抗膽堿能效應(yīng)。

1.3.1 瑞波西汀瑞波西汀是第1個(gè)用于治療抑郁癥的NARIs，對重度抑郁和難治性抑郁具有良好療效，長期服用能有效預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)。但最近有報(bào)道稱，瑞波西汀對抑郁癥的治療效果不如SSRIs，而且可能對病人具有一定的傷害性［11］。

1.3.2 馬普替林馬普替林是四環(huán)結(jié)構(gòu)，適用于癥狀明顯的抑郁癥。其特點(diǎn)在于起效時(shí)間比三環(huán)類抗抑郁藥快，但不良反應(yīng)較SSRIs多。不容忽視的是該藥容易誘發(fā)癲癇，因此對合并有癲癇的抑郁癥患者應(yīng)慎用。

1.3.3 米安舍林米安舍林對NE的再攝取有較強(qiáng)的阻滯作用，同時(shí)拮抗突觸前受體，從而增加NE釋放，增強(qiáng)NE系統(tǒng)的功能。其優(yōu)點(diǎn)在于該藥無抗膽堿能副作用，也不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應(yīng)，故特別適合伴有心臟病的抑郁癥患者［12］。

1.45 -HT及NA再攝取抑制藥(SNRIs)［13］

SNRIs通過顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高兩者在突觸間隙的濃度，從而發(fā)生抗抑郁作用，而對單胺酶無抑制作用。其代表藥物有文拉法辛、度洛西汀等。其特點(diǎn)是在一定范圍內(nèi)當(dāng)劑量加大時(shí)，療效可能會增加，故抗抑郁作用起效快，但在高劑量時(shí)能抑制NE回收，因而可能出現(xiàn)高血壓、出汗、震顫等不良反應(yīng)。此外，SNRIs還可能發(fā)生軟弱無力、頭暈、口干、惡心等不良反應(yīng)。

1.4.1 文拉法辛文拉法辛是一類新型苯乙胺衍生物，短期或長期用藥均能減少環(huán)一磷酸腺苷(CAMP)的釋放，從而引起β受體下調(diào)，可用于治療抑郁癥和廣泛性焦慮障礙，對合并廣泛性焦慮障礙的抑郁癥患者更有效［14］。其特點(diǎn)是口服吸收好，抗抑郁起效快。其常見不良反應(yīng)有惡心、出汗、乏力、焦慮、震顫、口干和性功能障礙，且與劑量有關(guān)。

1.4.2 度洛西汀度洛西汀對5-HT和NA再攝取具有很強(qiáng)的抑制作用，能使大腦和脊髓中的5-HT和NA濃度升高。度洛西汀起效迅速，不良反應(yīng)較少，抑制5-HT和NE重吸收的能力均強(qiáng)于文拉法辛，故主要用于治療抑郁癥［15］。但有導(dǎo)致臨床抑郁癥狀惡化和自殺的危險(xiǎn)性，并且有升高舒張壓和收縮壓的危險(xiǎn)，所以對心肌梗死和不穩(wěn)定型冠心病患者慎用。

1.5 NA及DA再攝取抑制藥(NDRIs)［16］NDRIs是氨基酮類新型抗抑郁藥，主要作用機(jī)制為抑制NE及DA的再攝取，增加NE及DA能功能，用于治療各種抑郁癥，特別適合雙相障礙的抑郁癥患者，較少誘發(fā)躁狂發(fā)作，且較其它抗抑郁藥更為有效，已成為該病的首選藥。但也可能有口干、失眠、頭痛、惡心嘔吐、性功能障礙、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。其代表藥為安非他酮，安非他酮治療抑郁癥安全有效，抗抑郁作用與三環(huán)類抗抑郁藥、SSRIs及SNRIs相當(dāng)，可用于各類抑郁。由于它臨床應(yīng)用安全、對性功能的影響最小，因此，它和舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、文拉法辛一同被稱為抗抑郁藥的“新五朵金花”。但其也有一定的不良反應(yīng)，不宜睡前服藥［17］。

2 抑郁癥藥物治療的新靶點(diǎn)

現(xiàn)今的一些經(jīng)典的抗抑郁藥仍無法在大多數(shù)抑郁癥患者中獲得很好的療效，而且還存在不少不良反應(yīng)，故有必要尋找抑郁癥藥物治療的新靶點(diǎn)，近年來經(jīng)過不斷的努力，發(fā)現(xiàn)了一些新的靶點(diǎn):

2.1 神經(jīng)類固醇主要藥物有異孕(甾)烷醇酮(allopregnanolone，ALLO)和脫氫異雄(甾)酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)等。研究表明抑郁癥可能與海馬神經(jīng)再生障礙有關(guān)，而此類藥物具有擬GABA能神經(jīng)元作用，可逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的中毒和凋亡，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)母淖傾LLO神經(jīng)的反應(yīng)性，可以導(dǎo)致GABA的失調(diào)［18］，所以ALLO對神經(jīng)元有保護(hù)作用。

2.2 孤啡肽FQ(N/OFQ)及其受體孤啡肽FQ可能會抑制5-HT、DA、NA等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及轉(zhuǎn)運(yùn)，而孤啡肽FQ受體可能是研制新型抗抑郁藥的靶點(diǎn)［19］。

2.3 吲哚胺2，3-雙加氧酶最近有研究表明，吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)是某些慢性炎癥引發(fā)抑郁癥的分子開關(guān)，IDO降解色氨酸時(shí)產(chǎn)生的代謝物在某種程度上促進(jìn)了抑郁癥［20］。這個(gè)研究可為今后抗抑郁癥新藥的開發(fā)提供新的思路。

2.4 激素目前，激素(如甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、性腺軸激素等)可能的抗抑郁作用也備受人們關(guān)注，臨床研究表明抑郁癥與這些激素水平的變化有著一定的相關(guān)性，因此，在激素的研究中有可能會誕生一類新的抗抑郁藥［21］。

2.5 Omega-3多不飽和脂肪酸研究表明經(jīng)常食用魚肉的人群不易患抑郁癥，情感障礙患者的Omega-3脂肪酸的含量也明顯低于正常人，與抗抑郁藥合用，Omega-3脂肪酸能幫助減輕癥狀［22］。所以O(shè)-mega-3脂肪酸可能對抑郁癥的治療有一定的發(fā)展前景。

3 特殊情況下抑郁癥的藥物治療

抑郁癥不僅機(jī)制復(fù)雜，治療繁瑣，而且在一些其他疾病情況下還很容易合并抑郁癥:

3.1 腦卒中后抑郁腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦血管病的常見并發(fā)癥，是由腦卒中導(dǎo)致的一種繼發(fā)性抑郁癥，發(fā)病率隨腦卒中發(fā)病率的增高而增高［23］。在其對應(yīng)治療方面，不可逆性MAOIs不良反應(yīng)大、禁忌較多，臨床已基本不用，可逆性MAOIs如嗎氯貝胺，目前為二線治療藥物，其在治療重度抑郁發(fā)作有不錯(cuò)的療效;SSRIs有很好的療效，其通過增加突觸間隙5-HT的濃度而發(fā)揮作用，具有療效好、不良反應(yīng)少、耐受性好的特點(diǎn)，適用于各種類型和不同程度的PSD患者。研究表明一旦確診為PSD，治療首選抗抑郁藥SSRIs［23，24］，有研究顯示帕羅西汀治療PSD顯效率達(dá)到93.1%，而且依從性好［25］。

3.2 心力衰竭合并抑郁心力衰竭(心衰)是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段，臨床極為常見，約占所有住院患者的5%。抑郁合并心衰也十分常見，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，研究表明，抑郁增加了心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響著心力衰竭患者的生活質(zhì)量，而且還對心力衰竭患者的預(yù)后起到了不良的影響［26］。故對于心力衰竭合并抑郁患者抑郁的治療不容忽視。其中，5-羥色胺再攝取抑制劑的心臟毒性和副作用較低，故選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療心臟病患者的抑郁癥是安全、有效的，但該藥能增加出血傾向和導(dǎo)致少見的大出血，并且患者存在自殺風(fēng)險(xiǎn)，故使用時(shí)要注意用法用量。三環(huán)類抗抑郁藥在臨床中一般不予使用，因?yàn)槠渚哂蓄愃艻 a類抗心律失常藥的藥理作用，可阻止鈉通道，導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙，引起體位性低血壓，導(dǎo)致外傷等并發(fā)癥，同時(shí)還會增加心率。而其他的抗抑郁藥都還沒有進(jìn)入臨床研究，所以目前針對心力衰竭合并抑郁最有效的還是5-羥色胺再攝取抑制劑。

3.3 妊娠期抑郁流行病學(xué)研究表明妊娠婦女20%有抑郁癥狀，10%可診斷為重型抑郁，妊娠期抑郁癥可增加自發(fā)性流產(chǎn)、妊娠劇吐、產(chǎn)力異常、產(chǎn)后出血等的發(fā)生率，也可導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁癥，危害嚴(yán)重［27］。妊娠期抑郁癥發(fā)病與妊娠期孕婦體內(nèi)雌激素水平劇烈波動有關(guān)，研究表明雌激素和抗抑郁藥聯(lián)合使用可提高一般抗抑郁藥的治療效果，因?yàn)榇萍に貙伟纺芟到y(tǒng)、神經(jīng)可塑性以及下丘腦-垂體-腎上腺軸都有影響，特別是對5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)的作用更為顯著，所以在治療妊娠期抑郁時(shí)應(yīng)該運(yùn)用一般抗抑郁藥合并雌激素的方法［28］。

4 結(jié)論與展望

抑郁癥是一種高發(fā)的疾病，發(fā)病率還在不斷上升，嚴(yán)重者常有自殺傾向。目前，藥物治療仍是抑郁癥治療的主要手段。三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥、選擇性NE再攝取抑制劑、5-HT及NA再攝取抑制藥、NA及DA再攝取抑制藥等對抑郁癥均有著一定的療效。選擇性5-HT再攝取抑制劑，特別是五朵金花(氟西汀，帕羅西汀，舍曲林，西酞普蘭，氟伏沙明)，對5-HT的選擇性高，對其它遞質(zhì)作用小，口服吸收良好，不良反應(yīng)少，是抗抑郁的良藥。目前也發(fā)現(xiàn)了一些抑郁癥藥物治療的新靶點(diǎn)，如神經(jīng)類固醇、孤啡肽FQ(N/OFQ)及其受體、吲哚胺2，3-雙加氧酶、激素、Omega-3多不飽和脂肪酸等，將來有望從中產(chǎn)生新的抗抑郁藥?？傊?，隨著人們對抑郁癥的關(guān)注，對抑郁癥認(rèn)識的不斷深入，相信新的更好的抗抑郁藥和抑郁癥治療方法將會應(yīng)運(yùn)而生。

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Progress on drug treatment of depression

FAN Zhi-xiong1，XIE He-hui2(1.No.10 team of Clinical，Graduate Administration Division，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China;2.Department of Pharmacology，School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

Depression was a common mental disorder.Nowdays，anti-depressants included tricyclic antidepressants，monoamine oxidase inhibitors and reversible selective monoamine oxidase inhibitors，selective serotonin reuptake inhibitors，selective noradrenergic reuptake inhibitors，serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors.The progress on drug treatment of depression were reviewed in this paper.

depression;anti-depressants;stroke;heart failure;depression during pregnancy

R964

A

1006-0111(2012)03-0178-04

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.03.002

2011-10-08

［修回日期］2011-12-02

范志雄(1989-)，男，本科.Tel:13917544464，E-mail: 123856275@163.com.

［作者簡介］謝和輝.E-mail:xhhtom@263.net.