賀 欣(綜述)，宋娜玲，孟愛民(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津 300192)

穿梭蛋白核仁素的多種生物學(xué)功能

賀 欣(綜述)，宋娜玲，孟愛民※(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津 300192)

核仁素(又稱C23)是一段進(jìn)化保守的核仁-胞質(zhì)-細(xì)胞膜穿梭蛋白，是真核細(xì)胞核仁中含量最豐富的蛋白之一;它含有三個結(jié)構(gòu)域，具有多種配體結(jié)合活性，在調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、胚胎發(fā)生、核糖體合成與成熟、細(xì)胞凋亡、病原體侵襲等方面發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)功能。在此根據(jù)核仁素在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜兩種物理定位分為兩個方面分別介紹其發(fā)揮的生物學(xué)活性和與其結(jié)合的相應(yīng)配體，揭示特異性干涉其活性的途徑。

核仁素/C23;穿梭蛋白;配體;個性化治療

核仁素(又稱C23)是核仁中含量最豐富的非核糖體蛋白之一，由于其含有豐富的帶負(fù)電荷的酸性殘基，它在電泳遷徙中表現(xiàn)出的條帶在相對分子質(zhì)量110 000附近。該蛋白在脊椎動物中高度保守，在植物和酵母中也存在類似物。核仁素是一種穿梭蛋白，也是一種DNA/RNA結(jié)合蛋白，在不同類型的細(xì)胞，或者相同類型細(xì)胞的不同分化階段，它可能存在于不同部位。它在核仁，胞質(zhì)和一部分細(xì)胞的細(xì)胞表面通過多種機制發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)功能，包括調(diào)控核糖體的生物合成與成熟，調(diào)控細(xì)胞增殖、生長、胚胎發(fā)生、胞質(zhì)分裂、染色質(zhì)復(fù)制與核仁的發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抗細(xì)胞凋亡，協(xié)助病原體侵襲等作用。

核仁素主要有三個結(jié)構(gòu)域：N端結(jié)構(gòu)域存在核定位信號(nuclear localization signal，NLS)，富含酸性殘基，含有酪蛋白激酶2和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1的多個磷酸化位點;中央域包含4個RNA識別基序(RNA recognition motifs，RRM)，又稱為 RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RNA binding domain，RBD);C-末端富含甘氨酸和精氨酸(Gly/Arg-rich，GAR)。核仁素的結(jié)構(gòu)特點賦予其多種配體結(jié)合活性，從而發(fā)揮了廣泛的生物學(xué)功能，下面將分兩個方面介紹核仁素的結(jié)合特性以及其發(fā)揮的功能。

1 細(xì)胞內(nèi)的核仁素發(fā)揮的功能及其配體

1.1 組蛋白分子伴侶活性核仁素氨基端含有由4個酸性α螺旋，酸性基團(tuán)與組蛋白通過離子鍵相互作用賦予核仁素組蛋白分子伴侶(histone chaperone)活性。核仁素在促進(jìn)RNA轉(zhuǎn)錄，染色質(zhì)模板的動態(tài)組裝方面具有重要作用。染色質(zhì)組裝有兩個重要步驟：H3-H4四聚體組裝和其之后的兩個H2A-H2B二聚體的組裝，核仁素與H2A-H2B二聚體直接結(jié)合形成可溶的穩(wěn)定的結(jié)合物，從而幫助核小體在裸DNA上的組裝，核仁素在組蛋白裝配過程中發(fā)揮的效果從數(shù)量上和質(zhì)量上都接近于另外兩個明確特征的組蛋白分子伴侶：核質(zhì)蛋白(nucleoplasmin)和核小體裝配蛋白1(nucleosome assembly protein-1，NAP-1)。

1.2 促進(jìn)核糖體轉(zhuǎn)錄，裝配和成熟活性 核仁素中心區(qū)RBD和交替排列的疏水與親水結(jié)構(gòu)可與pre-rRNA結(jié)合形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)(stem-loop structure)，并與其他核糖核蛋白一起形成一個大的剪接復(fù)合體。核仁素羧基端富含甘氨酸殘基并散在分布著二甲精氨酸與苯丙氨酸。該結(jié)構(gòu)不僅可以減少堿的堆積和 RNA二級結(jié)構(gòu)的形成，還有利于RNA接近RBD結(jié)構(gòu)，有利于核仁素對RNA的識別、包裹及轉(zhuǎn)運。核仁素通過識別、包裹pre-rRNA從而促進(jìn)原初轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物45S rRNA剪接并斷裂，生成成熟的rRNA(18S，28S，5.8S)。

1.3 參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) 核仁素具有DNA結(jié)合并與其他蛋白共同作用參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的活性。核仁素參與結(jié)合Emu基因增強子并進(jìn)一步調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄;核仁素能與核糖核蛋白C共同結(jié)合于前淀粉酶基因的啟動子并介導(dǎo)前淀粉酶基因的轉(zhuǎn)錄;在對造血干細(xì)胞增殖機制的基礎(chǔ)理論研究中發(fā)現(xiàn)，核仁素對C基因起轉(zhuǎn)錄激活作用［1］;核仁素通過抑制p53依賴途徑保持胚胎干細(xì)胞的自我更新［2］，為進(jìn)一步研究核仁素作為干細(xì)胞生長因子的可能性奠定基礎(chǔ)。

另外，核仁素直接參與MicroRNAs合成［3］，核仁素的細(xì)胞定位和水平與miR-15a/16水平直接相關(guān)。

1.4 促細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡活性 核仁素通過其RBD與多種凋亡相關(guān)基因的mRNA的5'和3'UTR結(jié)合，使相應(yīng)的mRNA穩(wěn)定或去穩(wěn)定，從而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡作用。

1.5 穿梭特性 作為一種非組胺磷酸蛋白，核仁素通過N端結(jié)構(gòu)域存在核定位信號，另外，其中心區(qū)的RBD和羧基端GAR區(qū)與核仁其他結(jié)構(gòu)(蛋白質(zhì)和RNA)的共價結(jié)合，也對其穩(wěn)定存在于真核細(xì)胞核仁的致密纖維組分與顆粒區(qū)作出了貢獻(xiàn)。Huang等［4］發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及Ecm成分可以促使核仁素從胞質(zhì)向胞膜轉(zhuǎn)運。細(xì)胞周期依賴性激酶2誘導(dǎo)核仁素N端區(qū)域絲氨酸蘇氨酸的磷酸化促使其向胞質(zhì)移位;相反，去磷酸化則促進(jìn)其向核轉(zhuǎn)位［5］。目前核仁素的穿梭機制尚未完全明了，從核仁向胞質(zhì)移位的過程依賴于完整的細(xì)胞骨架和非肌肉肌球蛋白重鏈9(nonmuscle myosin heavy chain 9，MyH9)，MyH9 作為細(xì)胞膜表面核仁素與細(xì)胞骨架之間的生理連結(jié)者，從而促進(jìn)核仁素在細(xì)胞內(nèi)的移位。MyH9基因剔除和MyH9過表達(dá)突變均能明顯抑制核仁素的細(xì)胞膜定位和新生血管的生成［4］。也有研究［6］認(rèn)為核仁素的轉(zhuǎn)運可能與p53的激活有關(guān)，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，可即刻誘導(dǎo)核仁素和p53復(fù)合物的形成。

核仁素的這種穿梭特性，一方面使其作為一種載體，攜帶核糖體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核和核仁，完成核糖體亞單位的組裝;另一方面能夠?qū)⒔M裝好的核糖體亞單位從細(xì)胞核運出至細(xì)胞質(zhì)。

2 細(xì)胞膜核仁素發(fā)揮的功能及其配體

在Hela(宮頸癌細(xì)胞)細(xì)胞中，胞質(zhì)核仁素以囊泡形式轉(zhuǎn)位到膜表面，與配體結(jié)合后向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運［7］;利用雙重免疫熒光染色法發(fā)現(xiàn)核仁素和肌動蛋白共定位于細(xì)胞膜表面，并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞松弛素D(肌動蛋白聚合特異性抑制劑)能明顯影響核仁素在HeLa細(xì)胞膜表面的定位;核仁素的膜定位與溫度亦存在一定的關(guān)系，在37℃時細(xì)胞膜表面核仁素的表達(dá)明顯增加，但在室溫或5℃時則減少。多位研究者在多種腫瘤細(xì)胞(如肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤細(xì)胞等)，免疫細(xì)胞(如人T、B細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)等)以及正常細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、喉上皮細(xì)胞、肌肉、大鼠心肌細(xì)胞、鼠睪丸細(xì)胞、小鼠肌原細(xì)胞、小鼠巨噬細(xì)胞等)的細(xì)胞膜表面發(fā)現(xiàn)核仁素的存在。

核仁素以磷酸化的形式存在于細(xì)胞膜表面，作為許多不同配體的細(xì)胞表面受體，包括生長因子(即堿性成纖維細(xì)胞生長因子)和趨化因子(即中期因子)。

2.1 介導(dǎo)抗血管生成和抗腫瘤作用 最近的研究顯示，腫瘤細(xì)胞表面的核仁素可作為多種配體的受體，與相應(yīng)配體結(jié)合介導(dǎo)相應(yīng)的腫瘤生物學(xué)行為。在正常肝細(xì)胞中，核仁素只表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，呈點狀陽性;在肝癌細(xì)胞中表達(dá)量增加，且表達(dá)模式發(fā)生了變化，提示核仁素在肝細(xì)胞癌發(fā)生中起了重要作用［8］。

Christian等［9］發(fā)現(xiàn)核仁素可以作為新生成血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面標(biāo)志物。通過對核仁素的功能阻止和表達(dá)下調(diào)，可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙和毛細(xì)血管的形成。Acharan sulfate(AS)具有抗血管生成、抗凝血、抑制細(xì)胞分裂、免疫調(diào)節(jié)功能以及抗腫瘤等效應(yīng)。Kim等［10］利用生物素標(biāo)記路易肺癌(Lewis lung carcinoma，LLC)細(xì)胞，AS親和層析分離細(xì)胞裂解物，通過質(zhì)譜和Western-blot技術(shù)從AS的細(xì)胞膜結(jié)合蛋白中篩選到核仁素，提示AS通過與細(xì)胞膜表面核仁素結(jié)合，在細(xì)胞膜內(nèi)吞作用下進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)通信而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

Legrand等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白亦可以與細(xì)胞膜表面核仁素結(jié)合并內(nèi)吞入靶細(xì)胞內(nèi)。最近，Shi等［12］報道內(nèi)皮抑素(endostatin)的抗血管生成和抗腫瘤作用由細(xì)胞表面的核仁素介導(dǎo)。內(nèi)皮抑素與腫瘤細(xì)胞和周邊血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的核仁素高親和力結(jié)合。核仁素和內(nèi)皮抑素可在腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞表面共顯色;阻斷細(xì)胞表面核仁素會導(dǎo)致內(nèi)皮抑素失去其抗血管生成活性。

Porkka等［13］報道在體外和體內(nèi)實驗表明腫瘤歸巢肽F3與核仁素結(jié)合，進(jìn)一步內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞核內(nèi)。Drecoll等［14］采用F3二聚體攜帶α粒子發(fā)射體213Bi，通過F3與血管腫瘤細(xì)胞表面的核仁素高親和力結(jié)合使得213Bi-DTPA-［F3］2在腫瘤細(xì)胞核聚集(體外實驗)，在腹腔腫瘤聚集(體內(nèi)試驗)，對腹膜癌起到有效的治療作用，采用213Bi-DTPA或者PBS處理的荷瘤鼠平均生存時間為51 d和53 d，而213Bi-DTPA-［F3］2 處理的荷瘤鼠平均生存時間為93.5 d，有顯著性差異。

富含鳥嘌呤寡核苷酸(G-rich oligonucleotides，GROs)通過分子間和分子內(nèi)作用形成四鏈或者四聯(lián)體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與靶點通過形狀特異識別結(jié)合，類似于抗原抗體結(jié)合，從而發(fā)揮不同尋常的生物物理和生物特性。GROs可能的靶點之一便是腫瘤細(xì)胞及周邊血管細(xì)胞表面的核仁素。人工合成的活性GROs作為適體(aptamers)可參與治療多種人類疾病。AS1411［15］作為 GROs類的典型代表，目前已經(jīng)進(jìn)入腫瘤治療的Ⅱ期臨床研究。作為治療藥物，GROs具有許多超越于單克隆抗體或其他寡核苷酸治療途徑的優(yōu)點，例如無免疫原性，熱穩(wěn)定性良好，對血清核酸酶穩(wěn)定，細(xì)胞攝取率高等。

2.2 協(xié)助病原微生物感染 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染靶細(xì)胞時首先通過包膜糖蛋白gp120-gp41黏附到宿主細(xì)胞膜上的受體復(fù)合物CD4分子和趨化因子受體家族(CXCR4/CCR5)，進(jìn)而與靶細(xì)胞膜融合，使HIV病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。近年來研究表明，多種配體通過與細(xì)胞膜表面的核仁素結(jié)合而抑制HIV感染。Said等［16］利用激光共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)核仁素與生長因子Midkin(MK)、Pleiotrophin(PTN)共定位于細(xì)胞膜上，并且生長因子MK和PTN以細(xì)胞膜上的核仁素為低親和力受體，進(jìn)而發(fā)揮其抗HIV感染的作用。

Nisole等［17］發(fā)現(xiàn)一種抗艾滋病假肽代號為HB-19可與細(xì)胞膜上的核仁素結(jié)合形成不可逆的復(fù)合物，進(jìn)而抑制HIV通過核仁素黏附到宿主細(xì)胞上，運用各種突變體進(jìn)一步證實HB-19的結(jié)合位點在核仁素羧基端區(qū)域的GAR結(jié)構(gòu)區(qū)。

這些研究表明，細(xì)胞膜表面核仁素可能作為HIV黏附的共受體在HIV的致病機制中發(fā)揮重要作用，而這些與胞膜核仁素結(jié)合的配體則可能是潛在的抗HIV感染抑制劑。

除了HIV以細(xì)胞膜上的核仁素為受體外，其他如腺病毒伴隨病毒2(adeno associated virus-2，AAV-2)、副流感病毒(human parainfluenza virus-3，HPIV-3)、柯薩奇B病毒以及腸出血大腸埃希菌均可以細(xì)胞膜上的核仁素為共受體，完成對宿主細(xì)胞的黏附與在宿主體內(nèi)的定植。腸出血大腸埃希菌O157：H7表達(dá)的外膜蛋白Intimin-γ與喉上皮細(xì)胞膜定位的核仁素結(jié)合后可以促進(jìn)細(xì)菌定植基座的形成，同時用抗核仁素抗體預(yù)處理后能明顯抑制細(xì)菌黏附。核仁素與丁型肝炎抗原氨基末端相互作用可調(diào)節(jié)丁型肝炎病毒復(fù)制。

2.3 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) Hirano等［18］發(fā)現(xiàn)凋亡早期的Jurkat細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞)表面CD43分子包含的多糖鏈可作為一種配體分子與人單核細(xì)胞膜表面的核仁素結(jié)合，從而激活人單核細(xì)胞對Jurkat細(xì)胞的識別與吞噬。抗CD43抗體、抗核仁素抗體、寡糖鏈預(yù)處理人單核細(xì)胞后均可以抑制人單核細(xì)胞對早期凋亡細(xì)胞識別與吞噬。人單核細(xì)胞膜表面核仁素參與介導(dǎo)脂多糖所致早期炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素 1β(interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)與分泌［19］，促進(jìn)脂多糖所致的 IL-1β 釋放［20］。

L-選擇素在調(diào)控白細(xì)胞以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附中起重要作用，利用親和層析法和質(zhì)譜技術(shù)從白細(xì)胞和造血祖細(xì)胞膜蛋白中篩選出核仁素作為L-選擇素配體之一。核仁素通過L-選擇素參與調(diào)控白細(xì)胞之間及其與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附。

Jurkat細(xì)胞、U937(單核細(xì)胞)細(xì)胞膜表面核仁素可與補體抑制劑(factor J)特異性結(jié)合，之后被內(nèi)翻入細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的黏附。核仁素抗體可以抑制Jurkat細(xì)胞與factor J之間的黏附;同時也發(fā)現(xiàn)核仁素與factor J結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)一些酪氨酸蛋白的磷酸化也明顯增加，提示factor J對細(xì)胞黏附能力的調(diào)節(jié)依賴于細(xì)胞膜表面核仁素及隨后酪氨酸蛋白的磷酸化。

2.4 介導(dǎo)神經(jīng)分化和發(fā)育 層粘連蛋白(laminin)所包含的IKVAV序列能夠和細(xì)胞膜上的核仁素結(jié)合，從而參與調(diào)控原始神經(jīng)細(xì)胞和其他神經(jīng)細(xì)胞的分化;并且核仁素在成熟的大腦和分化的神經(jīng)細(xì)胞有較高的濃度，提示核仁素在神經(jīng)組織的分化中起重要作用。

Caudle等［21］發(fā)現(xiàn)在帕金森病細(xì)胞模型中，核仁素與帕金森癥發(fā)展進(jìn)程中的兩個關(guān)鍵蛋白α-synuclein和DJ-1存在相互作用。最近研究表明，核仁素在人帕金森病患者黑質(zhì)致密體中與正常對照組相比顯著減少。在帕金森病體外模型中，控制核仁素可導(dǎo)致魚藤酮處理之后的氧化應(yīng)激和蛋白酶體抑制的顯著改變。有趣的是，核仁素表達(dá)并不影響線粒體復(fù)合物Ⅰ的活性，表明存在其他的特異性氧化應(yīng)激和蛋白酶體途徑。

3 結(jié)語

作為一種多功能穿梭蛋白，核仁素眾多生物學(xué)功能的機制尚未被完全了解，而其具有的潛在生物學(xué)意義或許還有很多未被發(fā)現(xiàn);對它的研究將涉及微生物學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域。以核仁素為切入點的治療策略正在為疾病尤其是腫瘤的個性化治療帶來新的希望。

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Biological Functions of Shuttling Protein—Nucleolin

HE Xin，SONG Na-ling，MENG Ai-min.(Institute of Radiation Medicine of Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Tianjin Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine，Tianjin300192，China)

Nucleolin(also called C23)is a highly-conserved protein which can shuttle between nucleus，cytoplasm and cell membrane，one of the most abundant proteins in nucleus;it can bind to various ligands with its three domains，modulating a wide range of biological functions such as cell differentiation，cell proliferation，embryogenesis，ribosome synthesis and maturity，apoptosis，pathogens invasion and so on.Here，we foucus on its functions and the corresponding ligands inside and outside of the cell，revealing ways of specifically interfering its activities.

Nucleolin/C23;Shuttling protein;Ligands;Personalized treatment

R34

A

1006-2084(2012)13-1961-04

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所發(fā)展基金(SF1004)

2011-10-26

2011-12-26 編輯：潘雪