微囊泡在組織再生中的研究進(jìn)展

王喜梅(綜述)，楊躍進(jìn)，吳永健(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院冠心病診治中心，北京 100037)

微囊泡在組織再生中的研究進(jìn)展

王喜梅△(綜述)，楊躍進(jìn)※，吳永健(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院冠心病診治中心，北京 100037)

微囊泡作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子引起越來越多的關(guān)注，它來源于細(xì)胞膜，含有與母細(xì)胞膜相似的脂類和蛋白質(zhì)。通過介導(dǎo)配體-受體反應(yīng)或傳遞胞質(zhì)成分及細(xì)胞器等方式使母細(xì)胞與靶細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系。近年來研究發(fā)現(xiàn)微囊泡在組織再生中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用?，F(xiàn)就微囊泡的生物學(xué)特性、與靶細(xì)胞的作用方式及在組織再生中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

微囊泡;組織再生;干細(xì)胞

細(xì)胞微囊泡是各類細(xì)胞遭受一系列應(yīng)激(激活或凋亡)時(shí)，從細(xì)胞質(zhì)膜上脫落而釋放的膜性小囊泡。微囊泡作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子含有與母細(xì)胞膜相似的脂類、蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA(miRNA)，也可能包括胞質(zhì)中的細(xì)胞器。微囊泡參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、糖尿病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)對(duì)微囊泡在組織再生中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 微囊泡的生物學(xué)特性

目前研究最多的微囊泡的兩種類型是外核體和細(xì)胞微粒。當(dāng)含有多囊小體的細(xì)胞膜融合到質(zhì)膜時(shí)，外核體便從細(xì)胞膜釋放，其直徑大小在30～100 nm，其在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞微粒的直徑通常在100～1000 nm［1-3］。微囊泡可在正常個(gè)體血漿中檢出，病理情況下其水平升高。最新的研究顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外核體具有心臟保護(hù)作用，可減少心肌缺血/再灌注損傷并促進(jìn)損傷組織的修復(fù)［4］，而CD34+干細(xì)胞來源的外核體具有促進(jìn)缺血組織處血管新生的作用［5］。微囊泡最初在血液系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，1967年，Wolf［6］報(bào)道激活的血小板能夠釋放細(xì)胞膜囊泡并稱之為“血小板塵?！薄ｋS后的研究發(fā)現(xiàn)，除血小板外，循環(huán)血液中的紅細(xì)胞、中性粒、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞和部分平滑肌細(xì)胞同樣能夠釋放此類物質(zhì)。由于這種細(xì)胞膜來源的產(chǎn)物為膜性結(jié)構(gòu)并呈圓形外觀，形狀近似微小的囊泡，因此將其稱為“微囊泡”。細(xì)胞在正常生理?xiàng)l件下可以產(chǎn)生少量微囊泡，在某些病理?xiàng)l件下(如缺氧、輻射、氧化應(yīng)激等)，特別是當(dāng)細(xì)胞被激活或者處于細(xì)胞凋亡進(jìn)程時(shí)，微囊泡的產(chǎn)生明顯增多［7］，細(xì)胞激活或凋亡時(shí)釋放的微囊泡在大小、膜磷脂與蛋白質(zhì)的組成以及生理功能上有明顯差異［8］?；罨虻蛲黾?xì)胞的共同特征是正常的膜磷脂不對(duì)稱分布消失，導(dǎo)致磷脂雙層中外層的磷脂酰絲氨酸增加。細(xì)胞膜磷脂不對(duì)稱分布消失常伴隨細(xì)胞膜出芽和脫落，產(chǎn)生磷脂均勻分布的微囊泡。這種微囊泡脫落可移除局部磷脂對(duì)稱分布的細(xì)胞膜，使細(xì)胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)。微囊泡由激活或凋亡的細(xì)胞表面釋放后，對(duì)周圍其他細(xì)胞產(chǎn)生多效性作用。微囊泡的生物學(xué)作用起初未受到重視，曾被認(rèn)為是細(xì)胞碎片，僅是細(xì)胞活化或損傷的標(biāo)志物。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)微囊泡具有重要的生物學(xué)作用，可以與鄰近或遠(yuǎn)處的細(xì)胞相互作用，傳遞生物信息。

2 微囊泡與靶細(xì)胞的作用方式

微囊泡與靶細(xì)胞有多種作用方式，主要表現(xiàn)為以下幾種：①通過其表面的配體與靶細(xì)胞的受體結(jié)合繼而激活或抑制靶細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。②傳遞母細(xì)胞的蛋白質(zhì)或mRNA到靶細(xì)胞。微囊泡在形成過程中可以將母細(xì)胞質(zhì)中的成分(蛋白質(zhì)、mRNA或miRNA s)包裹進(jìn)去，然后傳遞到靶細(xì)胞中，使其具有新的生物學(xué)功能或遺產(chǎn)特征［9］。③將母細(xì)胞膜的受體轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞而呈現(xiàn)相關(guān)受體表型。④作為載體轉(zhuǎn)移完整的細(xì)胞器或致病因子。在特定的情況下，微囊泡也能以載體形式將病毒(如人類免疫缺陷病毒或朊病毒)傳遞給其他細(xì)胞，既可以直接把病毒傳遞給靶細(xì)胞，也可通過病毒結(jié)合未感染細(xì)胞表面受體來完成。研究顯示一些細(xì)胞器如線粒體及其DNA也能夠在細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞，因此有些學(xué)者推測(cè)干細(xì)胞改善心肌修復(fù)的機(jī)制可能涉及微囊泡將功能完整的線粒體傳遞給受損心肌細(xì)胞。

3 微囊泡在組織再生的作用

組織損傷處的細(xì)胞釋放帶有遺傳信息的微囊泡，微囊泡將信息傳遞到骨髓來源的干細(xì)胞，使其表型發(fā)生變化以獲得受損組織的特征［10］。同時(shí)，干細(xì)胞來源的微囊泡誘導(dǎo)損傷組織存活細(xì)胞的去分化使其重新進(jìn)入細(xì)胞周期，從而促進(jìn)組織再生［11］。細(xì)胞之間通過傳遞微囊泡攜帶的相關(guān)遺傳信息而進(jìn)行持續(xù)的基因調(diào)節(jié)，這可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞表型變化的重要機(jī)制［12］。

3.1 微囊泡與干細(xì)胞的相互作用 干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，具有自我更新和分化潛能。干細(xì)胞在組織損傷處可分化為各種細(xì)胞表型，如心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等，這種跨系譜(或跨胚層)分化特性被稱為可塑性或橫向分化。研究顯示，干細(xì)胞可通過細(xì)胞融合形成心肌細(xì)胞譜系，這種細(xì)胞融合發(fā)生率較低。組織損傷后釋放的細(xì)胞因子對(duì)移植的干細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。另外，移植的干細(xì)胞能夠分泌促血管新生相關(guān)因子，促進(jìn)血管新生，從而促進(jìn)心臟修復(fù)。細(xì)胞膜微囊泡通過表面的配基與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合或在膜融合后將母細(xì)胞的表型特征傳遞給靶細(xì)胞，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能。干細(xì)胞的表型隨著細(xì)胞周期狀態(tài)的不同而不斷發(fā)生變化直至遇到最終的分化刺激因子［13-14］。另外，干細(xì)胞所處的微環(huán)境決定其表型變化，微囊泡通過在細(xì)胞間傳遞遺傳信息而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，這種持續(xù)的調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)干細(xì)胞表型變化的關(guān)鍵因素。損傷的細(xì)胞與骨髓來源或固有的干細(xì)胞之間的遺傳信息的交換是雙向性的：一方面損傷細(xì)胞釋放的微囊泡可以重組干細(xì)胞的表型從而使其具有組織特異性;另一方面，干細(xì)胞來源的微囊泡可以誘導(dǎo)損傷處存活細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)而促進(jìn)組織再生。干細(xì)胞富含微囊泡，胚胎干細(xì)胞來源的微囊泡是調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新和擴(kuò)增的關(guān)鍵成分［15-16］。微囊泡通過傳遞蛋白質(zhì)、mRNAs和miRNAs等物質(zhì)，介導(dǎo)干細(xì)胞移植后的旁分泌通路。

3.2 微囊泡重組干細(xì)胞的表型 干細(xì)胞移植到損傷組織能否產(chǎn)生組織特異性的細(xì)胞一直存在爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的分化決定于損傷細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)及微囊泡所介導(dǎo)的細(xì)胞變化［12］。骨髓干細(xì)胞和損傷的肺細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞中有肺特異的基因和蛋白表達(dá)［17］。肺臟損傷細(xì)胞釋放的微囊泡通過與干細(xì)胞結(jié)合將mRNAs等物質(zhì)傳遞到干細(xì)胞，從而介導(dǎo)干細(xì)胞表型的變化。干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化在某些程度上決定于受損組織的mRNAs或蛋白質(zhì)等信息。損傷組織釋放的微囊泡不僅可以重組骨髓來源的干細(xì)胞，還可以影響組織固有干細(xì)胞的表型變化［18-19］。以上研究結(jié)果表明損傷組織來源的微囊泡所攜帶的遺傳信息不僅可以解釋干細(xì)胞的可塑性及表型變化特征，同時(shí)提示干細(xì)胞不需要轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的組織細(xì)胞也可以修復(fù)損傷組織。

3.3 干細(xì)胞來源的微囊泡介導(dǎo)損傷組織的功能修復(fù) 研究顯示干細(xì)胞移植后可通過轉(zhuǎn)分化或融合作用成為靶細(xì)胞［20］。即使細(xì)胞短暫定位在損傷組織區(qū)域，也可助于組織再生和功能恢復(fù)，其中旁分泌機(jī)制起著重要的作用，已經(jīng)確認(rèn)的細(xì)胞之間信號(hào)傳遞物質(zhì)有生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、表面受體和核苷酸等，近年來將微囊泡納入其列［21］。事實(shí)上，干細(xì)胞通過分化或細(xì)胞融合作用而產(chǎn)生的心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞很少，似乎不能夠解釋所觀察到的功能改善效應(yīng)。研究顯示干細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子有助于心臟修復(fù)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基可以模擬干細(xì)胞治療效果，說明干細(xì)胞修復(fù)損傷組織與其旁分泌因子作用密切相關(guān)［22-24］。鑒于以上研究結(jié)果，一些學(xué)者認(rèn)為干細(xì)胞改善損傷修復(fù)的機(jī)制大部分來源于其分泌的微囊泡作用［18］。當(dāng)微囊泡內(nèi)的RNA失活時(shí)，微囊泡體內(nèi)和體外的組織修復(fù)能力消失，說明微囊泡組織修復(fù)能力依賴于囊泡內(nèi)的RNA。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的微囊泡含有特定的miRNA特征，微囊泡內(nèi)的miRNA不是隨機(jī)聚集的，并且其RNA含量與刺激因素呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，這說明微囊泡特定物質(zhì)的聚集可能受一種特殊機(jī)制調(diào)控［25］。干細(xì)胞來源的微囊泡富含某些特定的蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，可能存在某種細(xì)胞機(jī)制選擇區(qū)分這些分子進(jìn)入微囊泡。干細(xì)胞來源的微囊泡介導(dǎo)的mRNA或蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移可能誘導(dǎo)了成熟細(xì)胞的再分化，觸發(fā)增殖程序，從而有助于損傷組織的修復(fù)。然而，微囊泡攜帶特定遺傳信息的具體機(jī)制，這些遺傳物質(zhì)進(jìn)入靶細(xì)胞后是否激活翻譯或轉(zhuǎn)錄的特定位點(diǎn)目前仍不是很清楚。

3.4 微囊泡影響損傷處的血管新生 微囊泡可直接影響配基與受體之間的相互作用，也可通過調(diào)節(jié)可溶性細(xì)胞因子的產(chǎn)生影響內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖等來間接影響血管新生的過程［26］。微囊泡誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞促血管新生因子的增加和減少抗血管新生因子產(chǎn)生，并貫穿整個(gè)血管新生過程［27-28］。其中過氧化酶增殖激活受體α/核因子κB信號(hào)通路在微囊泡促進(jìn)血管新生中起著重要的作用［29］。研究顯示血小板來源的微囊泡結(jié)合到造血干細(xì)胞或內(nèi)皮祖細(xì)胞上可增加其干細(xì)胞的分化能力［30］。內(nèi)皮祖細(xì)胞來源的微囊泡通過其表面的α4和β1整聯(lián)蛋白相互作用整合到內(nèi)皮細(xì)胞上，激活血管新生相關(guān)信號(hào)通路［9］。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡時(shí)釋放的微囊泡具有血管保護(hù)效應(yīng)，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及促進(jìn)其增殖［28］。

不同母細(xì)胞來源的微囊泡成分不同，作用也不盡相同。T淋巴細(xì)胞凋亡時(shí)釋放的微囊泡通過下調(diào)血管生長(zhǎng)因子受體2和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶相關(guān)通路來抑制血管新生。將T淋巴細(xì)胞凋亡時(shí)釋放的微囊泡注射到小鼠腫瘤組織內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積減小、血管化和體內(nèi)血管生長(zhǎng)因子水平下降［31］。微囊泡抑制血管新生的特性在腫瘤治療領(lǐng)域有重要的價(jià)值。另外，微囊泡還可以通過增加活性氧產(chǎn)生和NADPH活性來抑制血管新生［32］。

4 展望

作為細(xì)胞之間信息傳遞的新途徑，微囊泡參與了多種生命活動(dòng)的病理生理進(jìn)程。目前人們對(duì)微囊泡在生理和病理情況下作用機(jī)制地認(rèn)識(shí)還不夠全面，如微囊泡內(nèi)具體的生物活性成分、調(diào)節(jié)微囊泡內(nèi)生物活性分子聚集、釋放的刺激因素或分子路徑以及微囊泡表面配基的選擇特異性結(jié)合等問題有待于更多的研究來闡明。微囊泡在優(yōu)化干細(xì)胞擴(kuò)增、促進(jìn)組織再生方面有重要的應(yīng)用前景。隨著對(duì)微囊泡基礎(chǔ)和臨床研究的深入，有望通過微囊泡特有的作用方式解釋疾病的發(fā)生，并通過改變微囊泡和優(yōu)化微囊泡產(chǎn)生以達(dá)到診斷和治療疾病的目的。移植后的干細(xì)胞在組織損傷的微環(huán)境下釋放微囊泡，并和其他旁分泌因子共同促進(jìn)組織修復(fù)。盡管微囊泡體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于細(xì)胞體積，但由于其含有豐富的生物活性分子，而有可能成為替代干細(xì)胞修復(fù)損傷的物質(zhì)。由于它是一個(gè)相對(duì)較新的生物體，對(duì)于其用于組織再生的安全性和有效性有待于更多的研究來評(píng)估［33］。為了避免完整的干細(xì)胞移植后異常分化而發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，單獨(dú)植入干細(xì)胞來源的微囊泡是否可以達(dá)到損傷修復(fù)的目的。如何獲得干細(xì)胞來源的微囊泡，成功捕獲干細(xì)胞來源的微囊泡也是一大研究挑戰(zhàn)。微囊泡捕獲后以何種途徑植入組織損傷處，是否能在組織受損處發(fā)揮修復(fù)作用，其修復(fù)能力究竟有多大等，一系列的問題需要更多的研究來探索及證實(shí)。微囊泡不再被認(rèn)為是細(xì)胞碎片或垃圾，而是在組織再生領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。

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Research Advances of Microvesicles in Tissue Regeneration

WANG Xi-mei，YANG Yue-jin，WU Yongjian.(Coronary Heart Disease Diagnosis and Treatment Center，F(xiàn)uwai Hospital and Cardiovascular Institute，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100037，China)

Microvesicles as a newly discovered intracellular signal transduction molecular have been paid to more and more attention.It comes from cell membrane containing lipids and proteins similar to mother cell membrane.And microvesicles which participate in a number of diseases can contact mother cell with target cells by mediating the ligand-receptor reaction or transfering cytoplasmic components and organelles.Studies in recent years found that microvesicles play an important biological role in tissue regeneration.Here is to make a review on its biological characteristics，modes of action and roles in tissue regeneration.

Microvesicles;Tissue regeneration;Stem cells

R54

A

1006-2084(2012)13-1993-04

2011-12-18

2012-02-19 編輯：伊姍