貝伐單抗在結(jié)直腸癌治療中的研究進(jìn)展

陳欣然(綜述)，胡 冰(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，合肥 230001)

貝伐單抗在結(jié)直腸癌治療中的研究進(jìn)展

陳欣然△(綜述)，胡 冰※(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，合肥 230001)

結(jié)直腸腫瘤是一種常見惡性腫瘤，在亞洲及東歐地區(qū)發(fā)病率迅速增長(zhǎng)。對(duì)于早期結(jié)直腸腫瘤，手術(shù)依然是主要的治療手段，而對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，化療則成為首選治療。在過(guò)去的30年，結(jié)直腸腫瘤患者的病死率有所下降，但存活率仍有較大差別，原因可能有腫瘤的特性、宿主的反應(yīng)性以及治療方式的差別。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療手段有化療、抗血管內(nèi)皮治療和抗生長(zhǎng)因子治療。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于多種腫瘤，在結(jié)直腸腫瘤中得到廣泛應(yīng)用。

貝伐單抗;靶向治療;結(jié)直腸癌;不良反應(yīng)

近年來(lái)分子靶向治療已成為臨床藥品研究的熱點(diǎn)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2004年批準(zhǔn)貝伐單抗(bevacizumab，BEV)為晚期結(jié)直腸腫瘤的一線用藥，現(xiàn)靶向治療藥物在臨床上應(yīng)用漸為廣泛，成為實(shí)體瘤治療的有效策略。目前應(yīng)用于結(jié)直腸癌的一線及二線化療藥物主要有奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸鈣等，近年來(lái)BEV及西妥昔單抗等靶向治療藥物在結(jié)直腸腫瘤的化療中的應(yīng)用逐漸增多。該文主要對(duì)BEV在結(jié)直腸癌輔助化療中應(yīng)用的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤進(jìn)展

腫瘤新生血管的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為34×103～45×103的二聚體糖蛋白，是一種在人和動(dòng)物多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)和分泌的多功能細(xì)胞因子，主要作用為刺激病理性血管形成。VEGF屬于生長(zhǎng)因子家族，家族成員包括VEGF-A、胎盤生長(zhǎng)因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中最重要的是 VEGF-A［1-2］。1971年 Folkman［3］首先提出腫瘤生長(zhǎng)依賴新生血管，而VEGF可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在調(diào)節(jié)正常的和異常的血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而血管生成對(duì)于大多數(shù)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵的作用。對(duì)于不超過(guò)2 mm的微小腫瘤，通過(guò)被動(dòng)彌散即可獲得生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)及養(yǎng)分，但進(jìn)一步增大則需要血管的生成。已有臨床研究表明，VEGF高表達(dá)的腫瘤患者生存質(zhì)量明顯低于VEGF低表達(dá)或者不表達(dá)的患者，表現(xiàn)在容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存率較低［2］。

2 BEV在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

BEV是一種分子靶向藥物，一種重組的人源化單克隆抗體，屬IgG1型單克隆抗體，相對(duì)分子質(zhì)量為149×103，由93%的人源結(jié)構(gòu)域和7%的鼠源結(jié)合區(qū)域組成［4］。Kim 等［5］報(bào)道，BEV 可與 VEGF 高親和力結(jié)合，拮抗其生理活性(包括內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂活性、提高血管通透性活性和其他促血管生成活性)，從而抑制新生血管的生成及腫瘤脈管系統(tǒng)的形成，改變腫瘤血管的血流動(dòng)力學(xué)，減少腫瘤的血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，并可直接作用于腫瘤細(xì)胞，達(dá)到控制腫瘤的作用。

根據(jù)NCCN結(jié)直腸腫瘤治療指南，常用的一線化療藥物主要有奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、卡培他濱等。因一線方案、二線方案加入BEV后，總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期均有明顯獲益，2004年FDA將BEV列為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤(metastatic colorectalcancer，mCRC)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，可與其他一線化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2003年Kabbinavar等［6］報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(AVF0708g試驗(yàn))結(jié)果，入組104例mCRC患者，分別接受氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸(FU/LV)、FU/LV+BEV(5 mg/kg)和FU/LV+BEV(10 mg/kg)化療，三組的有效率分別為17%、40%和27%;中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為 5.2、9.0和 7.2個(gè)月?？梢?，加入BEV(5 mg/kg)使常規(guī) FU/LV療效明顯提高，且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%。

隨后，Hurwitz等［7］(2004年)報(bào)告一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(AVF2107g試驗(yàn))結(jié)果，共入組813例患者，分別應(yīng)用伊立替康(IFL)聯(lián)合BEV或伊立替康聯(lián)合安慰劑，其中411例分組到伊立替康聯(lián)合安慰劑組(伊立替康125 mg/m2+FU 500mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周給藥)+安慰劑組，402例分到伊立替康聯(lián)用BEV組(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周給藥)+BEV(5 mg/kg，每2周給藥)，研究的主要終點(diǎn)是總生存，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期、緩解率、安全性及生活質(zhì)量。結(jié)果顯示：有效率分別為44.8%和34.8%;中位生存期分別為20.3和15.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為10.6和6.2個(gè)月。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，BEV對(duì)于延長(zhǎng)生存期有顯著意義，建議用于結(jié)直腸腫瘤一線治療。

Fuchs等［8］的試驗(yàn)共入組430例初治的mCRC患者，第一部分旨在比較FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2+FU 400 mg/m2靜脈滴注、2400 mg/m2靜脈維持46 h+LV 400 mg/m2，2 周方案)、mIFL(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2靜脈滴注 +LV 20 mg/m2，第 1、8 d用，3周方案)和CapeIRI(伊立替康250 mg/m2+卡培他濱1000 mg/m2口服、每日2次、第1～14 d，3周方案)3種方案的有效性和安全性。數(shù)據(jù)顯示FOLFIRI組的中位無(wú)進(jìn)展生存期較mIFL組和CapeIRI組均有提高，分別為7.6、5.9和5.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;第二部分則比較FOIFIRI+BEV方案和mIFI+BEV方案的有效性和安全性，數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)OLFIRI+BEV組中位生存期為11.2個(gè)月，與mIFL+BEV組的8.3個(gè)月相比有延長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而兩組的總生存期比較，差異則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為28和19.2個(gè)月。

Giantonio 等［9］比較了 FOLFOX4+BEV、FOIFOX4以及BEV單藥在既住經(jīng)過(guò)FU+伊立替康治療失敗的mCRC的療效及不良反應(yīng)。共822例患者入組，隨機(jī)分到FOIFOX4+BEV(10 mg/kg，每2周給藥)、FOIFOX4和BEV(10 mg/kg，每2周給藥)組。在中位隨訪期28個(gè)月后，三組的總生存期分別為12.9、10.8和10.2個(gè)月，F(xiàn)OLFOX4+BEV組較對(duì)照組有生存優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;無(wú)進(jìn)展生存期在3組分別為7.3、4.7 和2.7 個(gè)月，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為 22.7、8.6和3.3，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)中在FOLFOX4+BEV組多見，但均可耐受?；谝陨蠑?shù)據(jù)，BEV聯(lián)合FOIFOX4方案作為FU及伊立替康治療失敗的mCRC患者二線治療，可以延長(zhǎng)患者的生存期，值得臨床進(jìn)一步研究。由基因泰克和羅氏公司共同開展的BEVⅢ期臨床試驗(yàn)(avastin adjuvant，AVANT)［10］，選取 3450 例早期結(jié)腸癌患者，術(shù)后分別接受 FU+LV+FOLFOX、FOLFOX/BEV，XELOX/BEV方案化療，以比較三組方案的療效差別。結(jié)果顯示FOLFOX組4例(0.6%)患者死于非癌性疾病，F(xiàn)OLFOX/BEV組 3例(0.4%)患者死亡，XELOX/BEV組7例(1%)患者死亡。由于短期安全資料評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)/BEV方案組患者死亡例數(shù)較多，該試驗(yàn)被資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)所終止。

3 EV的常見不良反應(yīng)及機(jī)制

BEV是針對(duì)VEGF的單克隆抗體，不會(huì)加重細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等。較化療藥物來(lái)說(shuō)，毒性反應(yīng)相對(duì)較小［11］。BEV的不良反應(yīng)主要有高血壓、蛋白尿、動(dòng)脈血栓形成、傷口愈合不良、出血和胃腸穿孔等，這些不良反應(yīng)大多為輕度至中度，重度不良反應(yīng)較少，臨床上多可控制，沒(méi)有出現(xiàn)劑量限制性毒性。

3.1 高血壓 高血壓是BEV治療中最常出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，并無(wú)致死病例的報(bào)道，發(fā)生的機(jī)制尚不明確，原因可能與藥物抑制新生血管的形成，外周微血管密度降低有關(guān)。同時(shí)BEV抑制了內(nèi)皮細(xì)胞，胞內(nèi)一氧化氮水平降低，而一氧化氮松弛血管平滑肌，血壓可降低［12］。且藥物可導(dǎo)致腎微小動(dòng)脈血栓形成，對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

3.2 蛋白尿 蛋白尿也是BEV治療中常見的不良反應(yīng)，多為無(wú)癥狀性蛋白尿。蛋白尿的發(fā)生機(jī)制與腎臟的濾過(guò)功能受損有關(guān)。BEV則通過(guò)抑制足細(xì)胞VEGF的表達(dá)，引起多種腎小球和腎小管病變，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增高，腎小球?yàn)V液中的蛋白質(zhì)增多，如果超過(guò)了腎小管的重吸收能力，導(dǎo)致蛋白尿［13］。

3.3 血栓及栓塞 血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因之一。BEV的使用進(jìn)一步增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。BEV引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的再生，從而破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露和多種細(xì)胞因子的聚集可促進(jìn)血栓形成［14-15］。

3.4 出血 BEV導(dǎo)致的出血反應(yīng)可發(fā)生于治療的任何時(shí)期，主要為輕度的皮膚黏膜出血和與腫瘤相關(guān)的出血。一般認(rèn)為，VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖導(dǎo)致凝血，或直接作用于血小板;而BEV抑制VEGF，使受創(chuàng)傷后的內(nèi)皮細(xì)胞更新能力下降，血管更易出血［16-17］。

3.5 消化道穿孔 BEV治療時(shí)胃腸道穿孔的發(fā)生率為0.3%～2.4%，其中在mCRC患者中發(fā)生率可達(dá)2%。在嚴(yán)重病例中可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡，比例占所有BEV治療患者的0.2%～1.0%。胃腸道穿孔可能發(fā)生于胃、小腸或結(jié)腸的任何一個(gè)部位，主要與腫瘤壞死、胃潰瘍、腸道憩室、腸道血管栓塞或化療引起的腸炎等疾病有關(guān)［18］。

3.6 傷口愈合綜合征 傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，由內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血機(jī)制及新生血管形成等多個(gè)因素共同參與。抗VEGF治療后，新生血管的形成受阻，導(dǎo)致術(shù)后傷口愈合的延遲和傷口愈合綜合征的發(fā)生［19］。

4 小結(jié)

BEV作為VEGF的單克隆抗體，自研發(fā)以來(lái)，經(jīng)過(guò)大量臨床試驗(yàn)表明，其應(yīng)用于多種聯(lián)合化療對(duì)于結(jié)直腸癌具有良好的效果且能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，不良反應(yīng)多為輕度可控，多數(shù)患者均能耐受。一線結(jié)直腸癌化療方案治療病情進(jìn)展后應(yīng)用BEV亦可以進(jìn)一步改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。選擇一個(gè)有效的最佳方案也將成為今后的研究熱點(diǎn)。

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Research Progress of Bevacizumab in the Treatment of Colorectal Cancer

CHEN Xin-ran，HU Bing.(Department of Cancer Chemotherapy，Anhui Medical University Affiliated Provincial Hospital，Hefei230001，China)

Colorectalcancer is a common malignancy，the incidence rate of which is rapidly increasing in a number of countries in Asia and eastern Europe.While surgery is the major treatment for early-stage colorectalcancer，chemotherapy is the first option for metastatic disease.Mortality from colon cancer has decreased over the past 30 years，but there is still a huge heterogeneity in survival rates that can be mainly explained by tumor characteristics，host response factors，and treatment modalities.The available treatment modalities for metastatic colorectal cancer are chemotherapy，anti-vascular endothelial agents and anti-growth factor agents.Bevacizumab，an anti-vascular endothelial growth factor antibody，has been approved in several tumors and widely used in colorectal cancer.

Bevacizumab;Targeted therapy;Colorectal carcinoma;Adverse effects

R735.3

A

1006-2084(2012)13-2013-04

2012-03-10

2012-04-29 編輯：樓立理