劉 旭(綜述)，孫 平(審校)

(貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563003)

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦脊液中S100B與預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉 旭(綜述)，孫 平(審校)

(貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563003)

通過(guò)查閱相關(guān)資料，檢索清華同方系列數(shù)據(jù)庫(kù)中近10年以外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦脊液、S100B和預(yù)后等為主題詞的相關(guān)文獻(xiàn)，篩選其中具有代表性的30篇作為參考文獻(xiàn)和研究依據(jù)，對(duì)外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦脊液S100B與預(yù)后的相關(guān)研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納、整理和分析。探討外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血與腦脊液S100B蛋白水平的關(guān)系，以及預(yù)后的相關(guān)事項(xiàng)。結(jié)果表明，外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血與腦脊液S100B水平呈正相關(guān)，并且對(duì)預(yù)后具有重要的影響。所以腦脊液S100B是影響tSAH及預(yù)后的重要因素，對(duì)其診斷及預(yù)后具有重要的醫(yī)學(xué)參考意義。

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血;腦脊液;S100B;預(yù)后

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種常見(jiàn)的出血性腦血管病［1］。該病常導(dǎo)致顱內(nèi)一系列的病理生理變化，其中腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是繼發(fā)腦缺血最常見(jiàn)的病理變化，也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30%～90%。CVS又最終導(dǎo)致彌漫性腦水腫和遲發(fā)性缺血性神經(jīng)損傷，是 SAH致死和致殘的首要原因［2-5］。S100B蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為21×103。由于它的相對(duì)分子質(zhì)量較小，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量較高，在體內(nèi)同時(shí)發(fā)揮著多種生物學(xué)功能，所以，它與血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和腦損傷均密切相關(guān)。對(duì)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中S100B蛋白濃度進(jìn)行測(cè)定對(duì)判斷SAH后，BBB的病理生理改變具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)外已對(duì)SAH后CSF S100B蛋白的變化指標(biāo)及預(yù)后進(jìn)行了相關(guān)研究，對(duì)揭示其動(dòng)態(tài)變化水平在疾病診斷、預(yù)后方面具有重要的意義。

1 外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的研究概況

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(traumatic sabarachnoid cavity hemorrhage，tSAH)的主要原因是外傷后顱內(nèi)橋靜脈和腦表面血管損傷，它是神經(jīng)外科的常見(jiàn)疾病，與硬膜下血腫、腦挫裂傷以及腦內(nèi)血腫常有關(guān)聯(lián)。臨床上對(duì)于一側(cè)蛛網(wǎng)膜出血較多、積聚于一側(cè)腦表面，出現(xiàn)“新月形”高密度影時(shí)，鑒別較困難。由于急性硬膜下血腫和tSAH的臨床表現(xiàn)不同，治療方法也迥然不同，故臨床鑒別很有必要。鄭光明［6］通過(guò)觀察10例類似急性硬膜下血腫的CT表現(xiàn)，并進(jìn)行臨床分析，提出tSAH和急性硬膜下血腫的鑒別方法，對(duì)tSAH的臨床治療具有重要意義。朱德勇等［7］通過(guò)82例SAH患者的診斷與治療，討論了SAH的病理、診斷及注意事項(xiàng)，取得了較為滿意的效果。

2 S100B蛋白相關(guān)研究

2.1 S100B蛋白簡(jiǎn)介 S100B蛋白的命名是因?yàn)槠淠?00%溶于飽和硫酸銨中，屬于S100蛋白系列，它最早是由1965年Moore等［8］在牛腦中發(fā)現(xiàn)的。S100蛋白的氨基酸序列在不同種屬的動(dòng)物中都一致，其基因均定位于染色體1q21。S100蛋白共有2種亞基和3 種組合形式，即 S100αα、S100αβ、S100ββ。通常所指的S100B即是S100αβ和S100ββ的統(tǒng)稱。

2.2 S100B蛋白的生物學(xué)特性 S100B蛋白的分布區(qū)域主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，具體在于其神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的施萬(wàn)細(xì)胞內(nèi)，另外在某些神經(jīng)元細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和黑素細(xì)胞中也見(jiàn)分布［9］。S100B蛋白是一種軸突生長(zhǎng)因子，是一種鈣傳感器蛋白，其生物學(xué)活性比較廣泛。S100B隨濃度不同呈現(xiàn)不同的生物學(xué)特性：低濃度時(shí)，S100B呈神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，其作用機(jī)制為，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分別以自分泌和旁分泌S100B的形式而達(dá)到促神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)的目的;高濃度時(shí)，S100B呈神經(jīng)毒性，其作用機(jī)制為，借助一氧化氮依賴途徑，體外誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，并且在鈣離子的參與下，對(duì)依賴p53基因的細(xì)胞進(jìn)行生長(zhǎng)抑制和凋亡調(diào)節(jié)［10］。S100B蛋白是一個(gè)多功能信號(hào)蛋白，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［11］，它具有多種生理功能：①因其是細(xì)胞內(nèi)正常成分而參與細(xì)胞內(nèi)外多種鈣離子水平的調(diào)節(jié)。②調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，這又源于其對(duì)蛋白激酶C和鈣調(diào)蛋白磷酸化和RNA合成的調(diào)節(jié)。③對(duì)ATP活性有增強(qiáng)的作用，另外可構(gòu)成和維持細(xì)胞膜，同時(shí)參與微管與微絲的解聚。④生理濃度呈神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)有刺激作用，能平衡退化;高濃度呈神經(jīng)毒害作用，促進(jìn)神經(jīng)退化。⑤S100B在學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。

3 tSAH患者CSF中S100B研究

3.1 tSAH患者CSF中S100B的變化 相關(guān)研究表明［12-14］，SAH后CSF中S100B蛋白水平明顯升高，同時(shí)由于SAH患者BBB損傷，當(dāng)BBB損傷達(dá)到高峰時(shí)，CSF中S100B蛋白繼續(xù)升高，使其透過(guò)BBB引起血清中S100B蛋白水平增高。此外，BBB的損害可引起血漿中很多有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，加重SAH后腦組織水腫，在SAH后的發(fā)病過(guò)程中也起著重要的作用［15］。陳鐘樑等［16］采用枕大池二次注血法制作兔SAH模型，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CSF中 S100B蛋白的濃度，并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0分析結(jié)果，以探討兔SAH后CSF中S100B蛋白的變化情況，其結(jié)果表明，SAH后CSF中蛋白水平明顯升高，并呈現(xiàn)1 h升高后稍下降，再于5～7 d第2次達(dá)到高峰的變化。黃新等［17］將15只雄性新西蘭白兔隨機(jī)分組研究，采用枕大池一次注血法建立兔SAH模型，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)其S100B的水平，結(jié)果表明，注血組兔CSF中S100B蛋白呈現(xiàn)升高的變化，并且注射血量不同其變化水平不平行。

3.2 tSAH患者CSF中S100B變化的意義 監(jiān)測(cè)研究SAH患者CSF中S100B變化，對(duì)反應(yīng)腦損傷程度具有重要的參考價(jià)值，對(duì)判斷SAH后病理生理的改變具有重要的意義，并可以作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。張永紅等［18］以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)25例SAH患者(SAH組)中S100B的含量作為判定腦損傷的指標(biāo)，并以15例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的正常CSF作為對(duì)照。結(jié)果顯示CSF中S100B蛋白水平較高，并且S100B蛋白濃度與患者腦損傷程度呈正相關(guān)，即CSF中S100B蛋白濃度升高是SAH病情加重的標(biāo)志，這有助于探討其變化與患者并且及預(yù)后的關(guān)系，為臨床診斷和治療參考信息的獲取具有重要的指導(dǎo)意義。

3.3 S100B表達(dá)與CVS相關(guān)性 CVS是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，能造成BBB的變化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性壞死等病理變化，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，并可能導(dǎo)致死亡。S100B含量與血管痙攣密切相關(guān)，從基因表達(dá)水平研究，是一種新的研究思路和研究方法，對(duì)探求S100B蛋白與CVS相關(guān)性具有重要的意義［19-21］。谷志龍等［22］采用核酸擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒法檢測(cè)健康雄性Wistar大鼠S100B mRNA表達(dá)量，蛋白質(zhì)印跡染色法測(cè)定S100B蛋白含量，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明，SAH后S100B基因表達(dá)顯著增高，并且和CVS的發(fā)生呈現(xiàn)正相關(guān)。但是，關(guān)于SAH后通過(guò)何種機(jī)制引起CVS還有待于進(jìn)一步的研究。陳果等［23］通過(guò)對(duì)40只SD大鼠分組實(shí)驗(yàn)，分別觀察基底動(dòng)脈病理改變，測(cè)定S100B蛋白染色含量，并比較不同時(shí)間點(diǎn)基底動(dòng)脈中S100B蛋白的表達(dá)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以探討S100B蛋白與CVS關(guān)系，進(jìn)一步闡述SAH后CVS的發(fā)生機(jī)制。實(shí)驗(yàn)研究表明，SAH后不同時(shí)間點(diǎn)S100B蛋白的表達(dá)強(qiáng)度不一，隨著CVS加重表達(dá)越強(qiáng)，在第7天達(dá)高峰，說(shuō)明S100B蛋白的表達(dá)可能與CVS有關(guān)。

4 預(yù)后

SAH是影響腦損傷患者預(yù)后的重要原因之一，它常發(fā)生于閉合性顱腦損傷中。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外并未見(jiàn)太多對(duì)tSAH及其與預(yù)后關(guān)系的報(bào)道。Chakraborty等［24］按 Marshall將 CT診斷分型，按 Fisher對(duì) SAH的出血量分級(jí)，預(yù)后情況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照按6個(gè)月后GCS，研究了141例CT診斷結(jié)果為tSAH的患者。研究結(jié)果顯示，經(jīng)單變量分析，預(yù)后和多種因素顯著相關(guān)，具體包括：患者年齡、CT的Marshal 1分型、腦挫傷面積、腦出血量以及患者入院時(shí)GCS評(píng)分。經(jīng)多因素分析，得到兩個(gè)預(yù)后獨(dú)立因素：tSAH的量和入院時(shí)GCS評(píng)分。Okten等［25］對(duì)58例tSAH患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行了前瞻性的研究，研究結(jié)果表明，造成患者tSAH預(yù)后較差的因素有：Fisher標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí)、入院時(shí)患者GCS的評(píng)分較差、患者腦池腦裂出血、患者腦挫裂傷、患者硬膜下出血、Hidjra分型13分以上。李齊廣等［26］對(duì)69例SAH患者進(jìn)行了回顧性分析，探討SAH的CT表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，tSAHⅠ型和Ⅱ型以及中線無(wú)移位或移位小者預(yù)后好，而Ⅲ型和中線移位明顯以及環(huán)池和四疊體池受壓者預(yù)后差。有些學(xué)者認(rèn)為，tSAH是包括腦缺血和血管痙攣在內(nèi)多種預(yù)后并發(fā)癥的直接誘因，然而另有很多學(xué)者只是把tSAH看作是嚴(yán)重腦損傷的一個(gè)標(biāo)志［27］。Armin等［28］則認(rèn)為，在過(guò)去半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里，很多臨床研究的方向偏重于對(duì)tSAH引起的嚴(yán)重后果，而在tSAH與腦損傷關(guān)系方面的研究缺乏深入。目前還沒(méi)有任何有效的治療方法能完全消除tSAH導(dǎo)致的有害作用，唯一能讓人們有所期待的只有傳統(tǒng)的鈣通道阻滯劑。因此，試圖治療tSAH過(guò)程中帶來(lái)的潛在后遺癥，比起連續(xù)的頭顱CT檢查以及因?qū)︼B內(nèi)高壓、缺氧和低血壓進(jìn)行預(yù)防而引起的繼發(fā)腦損傷也許更加嚴(yán)重。

國(guó)內(nèi)對(duì)tSAH與預(yù)后亦有相關(guān)研究報(bào)道，并取得了一定的進(jìn)展。漆松濤等［29］回顧性分析138急性顱腦損傷合并有SAH的患者，隨機(jī)分為尼莫地平治療組70例和對(duì)照組68例，觀察兩組腦梗死、腦積水發(fā)生情況，隨訪3個(gè)月進(jìn)行預(yù)后判斷并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明，在合并SAH的顱腦損傷病例，早期使用尼莫地平可降低SAH所致的腦梗死、腦積水等并發(fā)癥，改善預(yù)后。楊鐘熙等［30］對(duì)老年tSAH患者的損傷機(jī)制及預(yù)后進(jìn)行了臨床跟蹤研究，得到老年tSAH患者預(yù)后的相關(guān)因素，包括：年齡的影響、顱腦損傷的嚴(yán)重程度、復(fù)合傷的影響、外傷后并發(fā)癥的影響、治療后期的機(jī)體恢復(fù)緩慢、原有慢性疾病的影響等。

5 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)tSAH與CSF中S100B蛋白水平的關(guān)系以及預(yù)后的相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)tSAH CSF中S100B與預(yù)后存在明顯的相關(guān)，并對(duì)預(yù)后具有重要的影響。因此，臨床醫(yī)師既要對(duì)腦損傷進(jìn)行積極的治療，又要預(yù)防tSAH后遺癥［30］，這就要求臨床醫(yī)師對(duì)tSAH與CSF中S100B蛋白水平的關(guān)系有全面的了解和深刻的認(rèn)識(shí)，密切關(guān)注兩者間的相關(guān)性，以提高醫(yī)師的診斷水平和提高患者痊愈的概率。

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Research Progress on Correlation between Traumatic Subarachnoid Hemorrhage Cerebrospinal Flu-id S100B and the Prognosis

LIU Xu，SUN Ping.(Department of Neurosurgery，Guizhou Aerospace Hospital，Zunyi563003，China)

Data and relevant literature related with traumatic subarachnoid hemorrhage(tSAH)，cerebrospinal fluid(CSF)，S100B and prognosis in Qinghua Tongfang database were retrieved，and then 30 articles were selected as reference and study basis，so as to analyze the research status of traumatic subarachnoid hemorrhage，cerebrospinal fluid S100B and prognosis，to discuss the correlation and prognosis related factors.The results show that tSAH is positively correlated with the level of cerebrospinal fluid S100B，and it has important influence on the prognosis.Therefore，cerebrospinal fluid S100B is an important factor to affect tSAH and prognosis，which has important medical reference significance for the diagnosis and prognosis.

Traumatic subarachnoid hemorrhage;Cerebrospinal fluid;S100B;Prognosis

R743.9

A

1006-2084(2012)13-2033-03

貴州省科學(xué)技術(shù)基金(黔科合J字［2011］2257)

2011-12-22

2012-02-24 編輯：紀(jì)燕飛